Melanoma, nivolumab batte iplimumab come terapia adiuvante per lo stadio III/IV resecato. ESMO 2017

L'inibitore del checkpoint immunitario PD-1 nivolumab potrebbe diventare un nuovo standard come terapia adiuvante per i pazienti con melanoma resecato in stadio IIIB/C e IV, ad alto rischio di recidiva, e a prescindere dal fatto che abbiano il gene BRAF mutato oppure no. ╚ quanto emerge dai risultati dello studio multicentrico internazionale CheckMate 238, presentati a Madrid nel Presidential Symposiun sul melanoma durante il congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

L’inibitore del checkpoint immunitario PD-1 nivolumab potrebbe diventare un nuovo standard come terapia adiuvante per i pazienti con melanoma resecato in stadio IIIB/C e IV, ad alto rischio di recidiva, e a prescindere dal fatto che abbiano il gene BRAF mutato oppure no. È quanto emerge dai risultati dello studio multicentrico internazionale CheckMate 238, presentati a Madrid nel Presidential Symposiun sul melanoma durante il congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

In questo studio, infatti, nivolumab ha dimostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da recidiva (RFS) e una riduzione del 35% del rischio di recidiva rispetto a un altro farmaco immunoterapico, ipilimumab ad alto dosaggio, che negli Stati Uniti rappresenta l'attuale standard of care in questo setting.
"Nivolumab sembra essere un regime adiuvante per il melanoma avanzato resecato superiore rispetto a ipilimumab sotto ogni punto di vista. Migliora la RFS, ha meno effetti collaterali ed è ben tollerato " ha dichiarato il primo firmatario dello studio, Jeffrey Weber, vice direttore, del Perlmutter Cancer Center del New York University Langone Health Center di New York.

“Già con ipilimumab avevamo visto che l’immunoterapia funziona anche nella fase adiuvante, nel prevenire lo sviluppo di metastasi. Ora con nivolumab abbiamo un risultato ancora migliore rispetto a ipilimumab. Per la prima volta abbiamo un trattamento adiuvante per il melanoma decisamente efficace e sicuro, soprattutto in una popolazione ad alto rischio quale era quella arruolata nello studio CheckMate 238” ha detto a noi di Pharmastar Paolo Ascierto, Direttore dell’Unità di Oncologia Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative dell’Istituto Nazionale Tumori IRCCS-Fondazione Pascale di Napoli, nonché autore senior del trial.

Forte bisogno di terapia adiuvante con miglior rapporto rischio/beneficio
Nivolumab e ipilimumab sono entrambi indicati sia negli Usa sia in Europa per il trattamento del melanoma non resecabile o metastatico. Solo negli Stati Uniti, ipilimumab è stato approvato anche come terapia adiuvante standard nei pazienti con melanoma operato in stadio III sulla base del miglioramento della RFS rispetto al placebo dimostrato nello studio di fase III EORTC 18071; in questo trial, tuttavia, il 50% dei pazienti trattati col farmaco ha sviluppato eventi avversi di grado 3/4.

“Negli Usa ipilimumab è approvato in questo setting, ma è usato con parsimonia perché ha un’incidenza relativamente alta di effetti collaterali, mentre in Europa non ha avuto questa indicazione ed è ancora dibattuto quale sia il trattamento migliore da utilizzare in questi pazienti” ha detto Weber.
Pertanto, ha aggiunto il professore, "c’è un chiaro bisogno di migliorare il rapporto rischio/beneficio della terapia adiuvante, vista la tossicità osservata in questo setting con ipilimumab 10 mg/kg, specie nei pazienti con melanoma in stadio IIIB/C e IV resecato, ad alto rischio di recidiva”.
In uno studio pilota su 33 pazienti con melanoma resecato in stadio IIIC e IV, nivolumab utilizzato come terapia adiuvante è risultato ben tollerato e ha mostrato risultati promettenti di sopravvivenza, fornendo i presupposti per lo studio CheckMate-238.

Lo studio CheckMate-238
CheckMate-238 è un trial di fase III randomizzato e in doppio cieco, a cui hanno partecipato 130 centri di 25 Paesi, presso i quali sono stati arruolati 906 pazienti con melanoma in stadio IIIB, IIIC e IV completamente resecato, con un rischio di recidiva non inferiore al 50% a 5 anni. I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1: 1 al trattamento con nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane oppure ipilimimab 10 mg/kg ogni 3 settimane per le prime quattro somministrazioni, seguite da 10 mg/kg ogni 12 settimane. I due immunoterapici sono stati somministrati per un anno o fino alla comparsa di una recidiva o di una tossicità non sopportabile.

L'endpoint primario era l’RFS, mentre la sopravvivenza globale (OR) era un endpoint secondario, così come la sicurezza e tollearabilità.

La maggior parte dei partecipanti (l’85%) presentava un melanoma cutaneo e le caratteristiche cliniche e demografiche erano ben bilanciate nei due bracci. L'80% in ciascun braccio aveva un melanoma in stadio IIIB o IIIC, circa il 40% in ogni braccio aveva una mutazione di BRAF e il 34% in ciascun braccio aveva un’espressione di PD-L1 ≥ 5%.

Il numero mediano di somministrazioni è risultato pari a 24 nel gruppo trattato con nivolumab e 4 nel gruppo trattato con ipilimumab.
Rischio di recidiva giù del 35%

Il trial è stato interrotto in anticipo dal Data Safety Monitoring Committee perché nivolumab ha mostrato benefici evidenti rispetto a ipilimumab. A Madrid, Weber ha presentato i risultati di un’analisi ad interim programmata dopo un follow-up minimo di 18 mesi, nella quale l’RFS è risultata significativamente superiore con nivolumab rispetto a ipilimumab (66,4% contro 52,7%), con una riduzione del 35% del rischio di recidiva (HR, 0,65; P < 0,0001).

"La differenza di RFS era del 10% a 12 mesi ed è leggermente aumentata, arrivando al 13% a 18 mesi, quando l’RFS nel gruppo nivolumab è risultata del 66% contro 53% nel gruppo ipilimumab" ha osservato Weber.

La PFS mediana non è ancora stata aggiunta in nessuno dei due gruppi e i dati di OS non sono ancora maturi, ma la loro analisi, ha spiegato Weber, sarà complicata dal fatto che i pazienti ricaduti potevano fare un crossover e passare al trattamento con il farmaco alternativo.

"I risultati mostrano chiaramente che l’RFS è più favorevole con nivolumab e va sottolineato che la maggior parte dei pazienti presentava una malattia a più alto rischio rispetto alla gran parte dei precedenti studi sul melanoma in adiuvante, cosa che rende i risultati ancora più incoraggianti" ha affermato Weber.

Nivolumab si è dimostrato superiore a ipilimumab anche nella maggior parte dei sottogruppi previsti dal protocollo, compresi quelli stratificati in base all’espressione di PD-L1 e allo status mutazionale del gene BRAF.

Infatti, l'RFS a 12 mesi è risultata superiore a nivolumab rispetto a ipilimumab sia nel sottogruppo con espressione di PD-L1 < 5% (64% contro 54%; HR 0,71) sia in quello con espressione di PD- L1 ≥5% (82% contro 74%; HR 0,50). La PFS mediana non è stata raggiunto nel braccio nivolumab ed è risultata di 15,9 mesi nel braccio ipilimumab nel primo sottogruppo e non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci nel secondo sottogruppo.

Inoltre, l’RFS a 12 mesi è risultata superiore con nivolumab sia nei pazienti con BRAF-mutato (68% contro 63%; HR 0,72) sia in quelli con BRAF wild type (72% contro 57%; HR 0,58).

La sopravvivenza libera da metastasi a distanza nei pazienti in stadio III, un endpoint esplorativo del trial, è risultata dell’80% dopo 12 mesi nel braccio nivolumab e 73% nel braccio ipilimumab (HR 0,73; P = 0,0204).

Sicurezza e tollerabilità migliori con nivolumab
“Nivolumab si è dimostrato non solo più efficace, ma anche più tollerabile e con un profilo di scurezza migliore rispetto a ipilimumab, con un minor numero di effetti avversi di grado 3/4 e – quel che è più importante per me come oncologo, nella pratica clinica – un minor numero di interruzioni del trattamento dovute agli effetti collaterali” ha sottolineato Weber ai nostri microfoni.

L’incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento e clinicamente rilevanti (di grado 3/4) è stata inferiore nel gruppo trattato con nivolumab rispetto a quello trattato con ipilimumab (46% contro 14%) e solo il 4% dei pazienti trattati con nivolumab ha dovuto interrompere il trattamento a causa di effetti collaterali di grado 3/4 contro il 30% di quelli trattati con l’immunoterapia di confronto.

Inoltre, non si sono registrati decessi correlati al trattamento nel gruppo nivolumab, mentre ce ne sono stati due nel gruppo ipilimuamb (causati uno da aplasia midollare e l’altro da colite).

“Qualunque sia il parametro considerato, nel confronto con ipilimumab nivolumab è risultato il netto vincitore in termini di tollerabilità e tossicità” ha affermato il professore.

Risultati “entusiasmanti”
"I risultati di CheckMate 238 sono davvero entusiasmanti" ha dichiarato John Haanen, a capo della Divisione di Oncologia Medica del Netherlands Cancer Institute di Amsterdam, non coinvolto nello studio. "Questi dati mostrano per la prima volta che un farmaco anti-PD-1 è superiore nel setting adiuvante e, a grazie alla sua bassa tossicità, nivolumab risulta molto più maneggevole rispetto a ipilimumab. Lo stesso avviene nel setting metastatico in cui l’anti-PD-1 è più efficace, ha un profilo di tollerabilità molto migliore e ha rimpiazzato ipilimumab come trattamento di prima linea”.

Uno studio di fase III della European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) sta valutando un altro anti-PD-1, pembrolizumab, come terapia adiuvante rispetto al placebo in pazienti con melanoma in stadio III resecato. "Se l’RFS sarà migliore anche con pembrolizumab, è probabile che la terapia anti-PD-1 in ambito adiuvante diventerà, nel prossimo futuro, la terapia standard per il melanoma ad alto rischio, a condizione che si evidenzino benefici anche sull’OS” ha osservato Haanen.

Secondo Dummer Reinhard, del Cancer Center Zürich della clinica universitaria della città elvetica, invitato dagli organizzatori del congresso a discutere lo studio, nivolumab, quanto meno negli Stati Uniti, è destinato a sostituire ipilimumab come terapia adiuvante per pazienti in tutti gli stadi, compreso lo stadio IIIA (non incluso nello studio Checkmate 238).

C’è ancora spazio per ipilimumab?
Alla luce di questi risultati, molti si sono chiesti se ci sarà ancora qualche spazio per ipilimumab come trattamento adiuvante per il melanoma avanzato, totalmente resecato. “Penso che potrà ancora fare la sua parte, ma si tratterà di un ruolo molto piccolo, di nicchia” ha detto Weber a questo proposito. “Per esempio, cosa succederà in un paziente che viene trattato con nivolumab e progredisce molto rapidamente dopo aver iniziato la terapia con l’anti-PD-1? Probabilmente il clinico non continuerà con questo agente in monoterapia e potrebbe provare la combinazione nivolumab più ipilimumab oppure ipilimumab combinato con un altro farmaco all’interno di un trial o il solo ipilimumab”.

Ma c’è anche un altro scenario possibile. “I pazienti trattati con nivolumab adiuvante che ricadono e possono essere operati di nuovo – una quota che potrebbe essere non trascurabile: circa il 15% del totale – potrebbero essere candidati dopo la resezione a un trattamento con ipilimumab, quanto meno negli Stati Uniti, dove questo immunoterapico è approvato per il trattamento adiuvante del melanoma resecato” ha aggiunto l’autore.

Quale strategia ottimale nel setting adiuvante?
Se nivolumab esce chiaramente vincitore dal confronto con ipilimumab, più complesso è capire se sia una strategia terapeutica adiuvante migliore rispetto a una combinazione di farmaci target, dabrafenib e trametinib, che in un altro studio molto importante presentato nella sessione presidenziale dell’ESMO, il COMBI-AD, ha dato risultati eclatanti in pazienti con melanoma in stadio III con il gene BRAF mutato.

“Confrontare il nostro studio con il COMBI-AD è un po’ come confrontare le pere con le mele” ha detto Weber. “È molto difficile, perché CheckMate 238 aveva un controllo attivo, ipilimumab, mentre nel COMBI-AD il controllo era un placebo. Inoltre, il nostro campione conteneva un numero considerevole di pazienti in stadio IV, mentre COMBI-AD, che pure è un trial molto valido, ha incluso pazienti in stadio IIIA, IIIB e IIIC; noi non avevamo pazienti in stadio IIIA, che erano circa il 19% nel COMBI-AD, e avevamo pazienti in stadio IV, che hanno naturalmente una prognosi peggiore”.

“I risultati di entrambi i trial, in ogni caso, sono impressionanti. Guardando al futuro, penso che sia negli Stati Uniti sia in Europa probabilmente i pazienti con gene BRAF wild type saranno trattati con nivolumab adiuvante, che spero sarà approvato in tempi rapidi, mentre i pazienti con BRAF mutato avranno a disposizione due opzioni molto valide; sarà difficile scegliere tra di esse in termini di efficacia clinica, perché su questo fronte non c’è un modo semplice per fare un confronto fra le due, e penso che gli oncologi prescriveranno ora una ora l’altra ai loro pazienti BRAF-positivi” ha concluso Weber.

“Qui al congresso ESMO i dati sull’immunoterapia hanno forse colpito di più, perché sono stati ottenuti con un controllo attivo e in una popolazione ad alto rischio, ma sicuramente anche i dati dello studio COMBI-AD sono molto interessanti” ha aggiunto Ascierto.

Tuttavia, ha sottolineato l’esperto italiano, “se analizziamo i dati di sicurezza del COMBI-AD, l’impatto degli eventi avversi di grado 3/4 è risultato circa del 40% e oltre il 25% dei pazienti ha dovuto interrompere il trattamento a causa di tossicità”; anche per questo motivo, e soprattutto nei pazienti ad alto rischio, secondo Ascierto “probabilmente in futuro nivolumab sarà considerato il trattamento adiuvante di riferimento per il melanoma resecato”.

J. Weber, et al. Adjuvant therapy with nivolumab (NIVO) versus ipilimumab (IPI) after complete resection of stage III/IV melanoma: a randomized, double-blind, phase 3 trial (CheckMate 238). ESMO 2017; abstract LBA8_PR.
Annals of Oncology (2017) 28 (suppl_5): v605-v649. 10.1093/annonc/mdx440

J. Weber, et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med. 2017; doi: 10.1056/NEJMoa1709030.
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