Melanoma: pembrolizumab adiuvante migliora la sopravvivenza senza recidive nello stadio III. #AACR2018

I pazienti con melanoma in stadio III potrebbero avere presto a disposizione un altro farmaco immunoterapico da utilizzare come trattamento adiuvante dopo la resezione. Si tratta dell'anti-PD1 pembrolizumab, che nello studio di fase III KEYNOTE-054/EORTC 1325-MG ha ridotto del 43% rispetto al placebo il rischio di recidiva o decesso in pazienti con melanoma in stadio III resecato ad alto rischio.

I pazienti con melanoma in stadio III potrebbero avere presto a disposizione un altro farmaco immunoterapico da utilizzare come trattamento adiuvante dopo la resezione. Si tratta dell’anti-PD1 pembrolizumab, che nello studio di fase III KEYNOTE-054/EORTC 1325-MG ha ridotto del 43% rispetto al placebo il rischio di recidiva o decesso in pazienti con melanoma in stadio III resecato ad alto rischio.

I risultati, che probabilmente porteranno all’approvazione di questa nuova indicazione per pembrolizumab, sono appena stati presentati a Chicago, al congresso dell’American Association for Cancer Research (AACR), e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

Dopo un follow-up mediano di 15 mesi, il tasso di sopravvivenza libera da recidive (RFS) a un anno è risultato del 75,4% (IC al 95% 71,3-78,9) con l'inibitore di PD-1 contro 61% (IC al 95% 56,5- 65,1) con il placebo (HR, 0,57; IC al 98,4% 0,43-0,74; P < 0,0001) e il beneficio di RFS si è osservato indipendentemente dall’espressione di PD-L1 e dallo stato mutazionale di BRAF.

"Siamo stati contenti di vedere che il trattamento adiuvante con pembrolizumab... ha ridotto in modo significativo il rischio di recidiva per i pazienti con melanoma in stadio III totalmente resecato, ad alto rischio. Speriamo che questi dati portino le agenzie regolatorie di Europa e Stati Uniti ad approvare pembrolizumab come nuova opzione di trattamento per questi pazienti” ha affermato il primo firmatario del lavoro Alexander Eggermont, direttore generale del Gustave Roussy Cancer Campus Grand Paris di Villejuif, in un comunicato diramato dall’AACR.

“KEYNOTE-054 è uno studio importantissimo che ha evidenziato una riduzione del rischio di morte e di sviluppo di recidive nel 43% dei pazienti, nella popolazione globale arruolata” ha commentato Paolo Ascierto, Direttore dell’Unità di Oncologia Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative dell’Istituto Nazionale Tumori Fondazione ‘G. Pascale’ di Napoli. “Anticipare il trattamento del melanoma, dalla fase metastatica alla fase adiuvante significa che, dopo la chirurgia, abbiamo finalmente la possibilità di ridurre notevolmente il rischio di recidiva e quindi lo sviluppo di metastasi, favorendo la guarigione del paziente” ha aggiunto l’esperto italiano.

“I dati di questo studio sono molto importanti anche perché, per la prima volta, un farmaco anti PD-1 come pembrolizumab si dimostra efficace nello stadio IIIA. Anche per questi pazienti il trattamento immunoterapico ha dimostrato un grande beneficio clinico e questo farà sì che, in un prossimo futuro, gli studi si concentreranno anche su stadi sempre più precoci di malattia” sottolineato poi Ascierto
Attualmente gli unici farmaci approvati per il trattamento adiuvante del melanoma in stadio III sono l’anti-CTLA4 ipilimumab e l’anti-PD-1 nivolumab.

"La dose di ipilimumab approvata per la terapia adiuvante è associata a una tossicità significativa" ha sottolineato Eggermont nel comunicato. Sebbene nivolumab e pembrolizumab non siano stati confrontati in uno studio testa a testa, il professore ha osservato che quando pembrolizumab sarà disponibile, i medici dovranno decidere quando potrebbe essere preferibile agli immunoterapici già approvati.

Lo studio KEYNOTE-054/EORTC 1325-MG
Si tratta di un trial che ha coinvolto 1019 pazienti con melanoma in stadio III che erano ad alto rischio di recidiva dopo la resezione completa del tumore.
"I pazienti con melanoma in stadio III hanno una malattia metastatica in uno o più linfonodi regionali" ha spiegato Eggermont in conferenza stampa. "Il rischio di recidiva dipende dal numero di linfonodi colpiti e dal carico tumorale. I pazienti classificati come ad alto rischio di recidiva hanno uno o più linfonodi regionali con metastasi del melanoma. Nel caso sia coinvolto un solo linfonodo, il diametro deve essere maggiore di 1 mm" ha aggiunto il professore.

I partecipanti erano in stadio IIIA (se N1a, almeno una metastasi di diametro > 1 mm), IIIB o IIIC (senza metastasi in transito) e non potevano aver fatto in precedenza alcuna terapia sistemica per il melanoma.

La randomizzazione è stata fatta entro 12 settimane dall'intervento e i pazienti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con pembrolizumab 200 mg o un placebo per via endovenosa ogni 3 settimane, per un massimo di un anno (un totale di 18 somministrazioni) o fino alla comparsa di una recidiva o di una tossicità non tollerabile.

Disegno crossover e caratteristiche equilibrate nei due gruppi
I pazienti del gruppo placebo che recidivavano (tranne quelli con metastasi cerebrali) potevano passare al trattamento con pembrolizumab. Inoltre, quelli assegnati a pembrolizumab che recidivavano più di 6 mesi dopo il completamento del ciclo di un anno di trattamento con l’anti-PD-1 potevano riprenderlo.

"Questo disegno con crossover è unico nell’ambito degli studi adiuvanti sul melanoma e ci consentirà di analizzare se la terapia adiuvante con pembrolizumab subito dopo l'intervento chirurgico sia migliore o meno rispetto al trattare solo i pazienti che ricadono e iniziano la terapia al momento della recidiva" ha detto l’oncologo.

Le caratteristiche dei partecipanti erano ben bilanciate nei due bracci. Nel braccio pembrolizumab, il 15,6% dei pazienti era in stadio IIIA, il 46,1% in stadio IIIB, il 18,5% in stadio IIIC con 1-3 linfonodi positivi e il 19,8% in stadio IIIC con almeno 4 linfonodi positivi.

Inoltre, l'83,3% era PD-L1-positivo, l'11,5% PD-L1-negativo e il 5,3% con un’espressione di PD-L1 non determinabile. Per quanto riguarda lo stato di BRAF, il 40,9% era portatore della mutazione V600E o V600K, il 6,8% aveva un'altra mutazione, il 45,3% aveva il gene wild-type e per il 7% lo stato mutazionale di BRAF era sconosciuto.
L'endpoint primario era la RFS a 12 mesi nella popolazione generale e nei pazienti PD-L1-positivi, che è risultata significativamente superiore con pembrolizumab.

Beneficio di RFS, a prescindere da PD-L1 dallo stato di BRAF
L’RFS a 18 mesi è risultata del 71,4% (IC al 95% 66,8-75,4) nel gruppo assegnato a pembrolizumab contro 53,2% nel gruppo di controllo (IC al 95% 47,9-58,2). Il beneficio di RFS offerto da pembrolizumab è stato osservato sia nei pazienti con malattia in stadio IIIA sia in quelli in stadio IIIB o IIIC.

Inoltre, il miglioramento significativo di RFS associato all’anticorpo si è ottenuto indipendentemente dallo stato di PD-L1. Infatti, nel sottogruppo PD-L1-positivo l’RFS a 12 mesi è risultata del 77,1% (IC al 95% 72,7-80,9) nel braccio pembrolizumab e 62,6% (IC al 95% 57,7-67,0) nel braccio placebo, con una riduzione del 46% del rischio di recidiva o decesso (HR 0,54; IC al 95% 0,42-0,69; P < 0,001), mentre l’RFS a 18 mesi è risultata rispettivamente del 74,2% contro 54,5%.

Nei pazienti PD-L1-negativi, invece, l’RFS a 12 mesi è risultata rispettivamente del 72,2% (IC al 95% 58,6-82,0) e 52,2% (IC al 95% 38,2-64,5), con una riduzione del 53% del rischio di recidiva o decesso (HR 0,47; IC al 95% 0,26-0,85; P = 0,01), mentre l’RFS a 18 mesi è risultata rispettivamente del 60,6% contro 52,2%.
Nei pazienti BRAF 600E/V positivi, l’RFS a 12 mesi è risultata rispettivamente del 72,5% contro 58,6% (HR, 0,57; IC al 99% 0,37-0,89, P = 0,009) e l’RFS a 18 mesi rispettivamente del 69,2% contro 52,4%, mentre in quelli con BRAF wild-type, l’RFS a 12 mesi è risultata rispettivamente del 73% contro 59,7% (HR 0,64; IC al 99% 0,42-0,96, P = 0,003) e l’RFS a 18 mesi rispettivamente del 66,7% contro 48,8%.

I dati di safety
I pazienti che hanno sviluppato eventi avversi correlati al trattamento di grado da 3 a 5 sono stati il 14,7% nel braccio trattato con pembrolizumab e il 3,4% nel braccio di controllo. Nel gruppo in trattamento attivo si è registrato un decesso correlato al trattamento provocato da una miosite.

Gli eventi avversi immuno-correlati di qualsiasi grado sono stati segnalati nel 37,3% dei pazienti trattati con l’anti-PD-1 e nel 9% dei controlli. L'incidenza dei disturbi endocrini è risultata maggiore con pembrolizumab (23,4% contro 5%) e i più comuni sono stati l’ipotiroidismo (14,3% contro 2,8%) e l’ipertiroidismo (10,2% contro 1,2%). L'incidenza di questi due eventi avversi è stata principalmente di grado 1 o 2, tranne un caso di ipertiroidismo di grado 3. Anche la sarcoidosi ha avuto un’incidenza bassa (1,4% contro 0%) e tutti i casi sono stati di grado lieve (1 o 2).

Gli eventi avversi immuno-correlati di grado 3/4 hanno avuto un’incidenza del 7,1% con pembrolizumab contro 0,6% con il placebo. Quelli con un’incidenza > 1% sono stati la colite (2% contro 0,2%), la polmonite (0,8% contro 0%) e l’epatite (1,4% contro 0,2%).

I passi per il futuro
Eggermont ha detto che lo studio proseguirà per valutare endpoint secondari quali la sopravvivenza libera da metastasi a distanza e la sopravvivenza globale.

“Recentemente abbiamo scoperto che gli effetti del trattamento sulla sopravvivenza libera da recidiva correlano molto bene con gli effetti sulla sopravvivenza globale negli studi sulla terapia adiuvante con interferone alfa e con ipilimumab nel melanoma ad alto rischio " scrivono a Eggermont e i colleghi sul Nejm.

"Pertanto, ci si può ragionevolmente aspettare che il beneficio di pembrolizumab sulla sopravvivenza libera da recidiva che abbiamo trovato nel nostro studio si tradurrà in un beneficio di sopravvivenza globale, a meno che trattamenti efficaci post-recidiva compensino lo svantaggio iniziale; questa è una domanda alla quale potrebbe dare risposta il disegno con crossover dello studio " aggiungono gli autori.

Implicazioni per la pratica clinica
“Pembrolizumab è il primo studio a includere pazienti con malattia in stadio IIIA” ha osservato Michael A. Postow, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, ricordando che questi pazienti non erano stati inclusi nello studio CheckMate 238 (pubblicato lo scorso anno), in cui si è dimostrata la superiorità di nivolumab adiuvante rispetto a ipilimumab adiuvante.

"In generale, dal momento che nivolumab o pembrolizumab sono meglio tollerati rispetto a ipilimumab adiuvante e che nivolumab si è dimostrato superiore rispetto a ipilimumab in termini di RFS, penso che l’inibizione di PD-1 sia l'opzione da preferire nel setting adiuvante dopo la resezione del melanoma ad alto rischio " ha sottolineato l’esperto.

"Al di fuori di una sperimentazione clinica, ipilimumab dovrebbe essere preso in considerazione solo per i pazienti con malattia metastatica" ha aggiunto.
Postow ha poi spiegato che l'unica differenza tra pembrolizumab e nivolumab come terapie adiuvanti risiede negli intervalli di somministrazione, mentre l’efficacia dei due anti PD-1 sembra simile, anche se, ha precisato, non sono stati confrontati in studi testa a testa e per i pazienti con malattia in stadio IIIA ci sono più dati per pembrolizumab.
N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1802357
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1802357?query=featured_home
 
I pazienti con melanoma in stadio III potrebbero avere presto a disposizione un altro farmaco immunoterapico da utilizzare come trattamento adiuvante dopo la resezione. Si tratta dell’anti-PD1 pembrolizumab, che nello studio di fase III KEYNOTE-054/EORTC 1325-MG ha ridotto del 43% rispetto al placebo il rischio di recidiva o decesso in pazienti con melanoma in stadio III resecato ad alto rischio.
 I risultati, che probabilmente porteranno all’approvazione di questa nuova indicazione per pembrolizumab, sono appena stati presentati a Chicago, al congresso dell’American Association for Cancer Research (AACR), e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.
Dopo un follow-up mediano di 15 mesi, il tasso di sopravvivenza libera da recidive (RFS) a un anno è risultato del 75,4% (IC al 95% 71,3-78,9) con l'inibitore di PD-1 contro 61% (IC al 95% 56,5- 65,1) con il placebo (HR, 0,57; IC al 98,4% 0,43-0,74; P < 0,0001) e il beneficio di RFS si è osservato indipendentemente dall’espressione di PD-L1 e dallo stato mutazionale di BRAF.
"Siamo stati contenti di vedere che il trattamento adiuvante con pembrolizumab... ha ridotto in modo significativo il rischio di recidiva per i pazienti con melanoma in stadio III totalmente resecato, ad alto rischio. Speriamo che questi dati portino le agenzie regolatorie di Europa e Stati Uniti ad approvare pembrolizumab come nuova opzione di trattamento per questi pazienti” ha affermato il primo firmatario del lavoro Alexander Eggermont, direttore generale del Gustave Roussy Cancer Campus Grand Paris di Villejuif, in un comunicato diramato dall’AACR.
“KEYNOTE-054 è uno studio importantissimo che ha evidenziato una riduzione del rischio di morte e di sviluppo di recidive nel 43% dei pazienti, nella popolazione globale arruolata” ha commentato Paolo Ascierto, Direttore dell’Unità di Oncologia Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative dell’Istituto Nazionale Tumori Fondazione ‘G. Pascale’ di Napoli. “Anticipare il trattamento del melanoma, dalla fase metastatica alla fase adiuvante significa che, dopo la chirurgia, abbiamo finalmente la possibilità di ridurre notevolmente il rischio di recidiva e quindi lo sviluppo di metastasi, favorendo la guarigione del paziente” ha aggiunto l’esperto italiano.
“I dati di questo studio sono molto importanti anche perché, per la prima volta, un farmaco anti PD-1 come pembrolizumab si dimostra efficace nello stadio IIIA. Anche per questi pazienti il trattamento immunoterapico ha dimostrato un grande beneficio clinico e questo farà sì che, in un prossimo futuro, gli studi si concentreranno anche su stadi sempre più precoci di malattia” sottolineato poi Ascierto
Attualmente gli unici farmaci approvati per il trattamento adiuvante del melanoma in stadio III sono l’anti-CTLA4 ipilimumab e l’anti-PD-1 nivolumab.
"La dose di ipilimumab approvata per la terapia adiuvante è associata a una tossicità significativa" ha sottolineato Eggermont nel comunicato. Sebbene nivolumab e pembrolizumab non siano stati confrontati in uno studio testa a testa, il professore ha osservato che quando pembrolizumab sarà disponibile, i medici dovranno decidere quando potrebbe essere preferibile agli immunoterapici già approvati.
Lo studio KEYNOTE-054/EORTC 1325-MG
Lo studio KEYNOTE-054/EORTC 1325-MG ha coinvolto 1019 pazienti con melanoma in stadio III che erano ad alto rischio di recidiva dopo la resezione completa del tumore.
"I pazienti con melanoma in stadio III hanno una malattia metastatica in uno o più linfonodi regionali" ha spiegato Eggermont in conferenza stampa. "Il rischio di recidiva dipende dal numero di linfonodi colpiti e dal carico tumorale. I pazienti classificati come ad alto rischio di recidiva hanno uno o più linfonodi regionali con metastasi del melanoma. Nel caso sia coinvolto un solo linfonodo, il diametro deve essere maggiore di 1 mm" ha aggiunto il professore.
I partecipanti erano in stadio IIIA (se N1a, almeno una metastasi di diametro > 1 mm), IIIB o IIIC (senza metastasi in transito) e non potevano aver fatto in precedenza alcuna terapia sistemica per il melanoma.
La randomizzazione è stata fatta entro 12 settimane dall'intervento e i pazienti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con pembrolizumab 200 mg o un placebo per via endovenosa ogni 3 settimane, per un massimo di un anno (un totale di 18 somministrazioni) o fino alla comparsa di una recidiva o di una tossicità non tollerabile.
Disegno crossover e caratteristiche equilibrate nei due gruppi
I pazienti del gruppo placebo che recidivavano (tranne quelli con metastasi cerebrali) potevano passare al trattamento con pembrolizumab. Inoltre, quelli assegnati a pembrolizumab che recidivavano più di 6 mesi dopo il completamento del ciclo di un anno di trattamento con l’anti-PD-1 potevano riprenderlo.
"Questo disegno con crossover è unico nell’ambito degli studi adiuvanti sul melanoma e ci consentirà di analizzare se la terapia adiuvante con pembrolizumab subito dopo l'intervento chirurgico sia migliore o meno rispetto al trattare solo i pazienti che ricadono e iniziano la terapia al momento della recidiva" ha detto l’oncologo.
Le caratteristiche dei partecipanti erano ben bilanciate nei due bracci. Nel braccio pembrolizumab, il 15,6% dei pazienti era in stadio IIIA, il 46,1% in stadio IIIB, il 18,5% in stadio IIIC con 1-3 linfonodi positivi e il 19,8% in stadio IIIC con almeno 4 linfonodi positivi.
Inoltre, l'83,3% era PD-L1-positivo, l'11,5% PD-L1-negativo e il 5,3% con un’espressione di PD-L1 non determinabile. Per quanto riguarda lo stato di BRAF, il 40,9% era portatore della mutazione V600E o V600K, il 6,8% aveva un'altra mutazione, il 45,3% aveva il gene wild-type e per il 7% lo stato mutazionale di BRAF era sconosciuto.
L'endpoint primario era la RFS a 12 mesi nella popolazione generale e nei pazienti PD-L1-positivi, che è risultata significativamente superiore con pembrolizumab.
Beneficio di RFS, a prescindere da PD-L1 dallo stato di BRAF
L’RFS a 18 mesi è risultata del 71,4% (IC al 95% 66,8-75,4) nel gruppo assegnato a pembrolizumab contro 53,2% nel gruppo di controllo (IC al 95% 47,9-58,2). Il beneficio di RFS offerto da pembrolizumab è stato osservato sia nei pazienti con malattia in stadio IIIA sia in quelli in stadio IIIB o IIIC.
Inoltre, il miglioramento significativo di RFS associato all’anticorpo si è ottenuto indipendentemente dallo stato di PD-L1. Infatti, nel sottogruppo PD-L1-positivo l’RFS a 12 mesi è risultata del 77,1% (IC al 95% 72,7-80,9) nel braccio pembrolizumab e 62,6% (IC al 95% 57,7-67,0) nel braccio placebo, con una riduzione del 46% del rischio di recidiva o decesso (HR 0,54; IC al 95% 0,42-0,69; P < 0,001), mentre l’RFS a 18 mesi è risultata rispettivamente del 74,2% contro 54,5%.
Nei pazienti PD-L1-negativi, invece, l’RFS a 12 mesi è risultata rispettivamente del 72,2% (IC al 95% 58,6-82,0) e 52,2% (IC al 95% 38,2-64,5), con una riduzione del 53% del rischio di recidiva o decesso (HR 0,47; IC al 95% 0,26-0,85; P = 0,01), mentre l’RFS a 18 mesi è risultata rispettivamente del 60,6% contro 52,2%.
Nei pazienti BRAF 600E/V positivi, l’RFS a 12 mesi è risultata rispettivamente del 72,5% contro 58,6% (HR, 0,57; IC al 99% 0,37-0,89, P = 0,009) e l’RFS a 18 mesi rispettivamente del 69,2% contro 52,4%, mentre in quelli con BRAF wild-type, l’RFS a 12 mesi è risultata rispettivamente del 73% contro 59,7% (HR 0,64; IC al 99% 0,42-0,96, P = 0,003) e l’RFS a 18 mesi rispettivamente del 66,7% contro 48,8%.
I dati di safety
I pazienti che hanno sviluppato eventi avversi correlati al trattamento di grado da 3 a 5 sono stati il 14,7% nel braccio trattato con pembrolizumab e il 3,4% nel braccio di controllo. Nel gruppo in trattamento attivo si è registrato un decesso correlato al trattamento provocato da una miosite.
Gli eventi avversi immuno-correlati di qualsiasi grado sono stati segnalati nel 37,3% dei pazienti trattati con l’anti-PD-1 e nel 9% dei controlli. L'incidenza dei disturbi endocrini è risultata maggiore con pembrolizumab (23,4% contro 5%) e i più comuni sono stati l’ipotiroidismo (14,3% contro 2,8%) e l’ipertiroidismo (10,2% contro 1,2%). L'incidenza di questi due eventi avversi è stata principalmente di grado 1 o 2, tranne un caso di ipertiroidismo di grado 3. Anche la sarcoidosi ha avuto un’incidenza bassa (1,4% contro 0%) e tutti i casi sono stati di grado lieve (1 o 2).
Gli eventi avversi immuno-correlati di grado 3/4 hanno avuto un’incidenza del 7,1% con pembrolizumab contro 0,6% con il placebo. Quelli con un’incidenza > 1% sono stati la colite (2% contro 0,2%), la polmonite (0,8% contro 0%) e l’epatite (1,4% contro 0,2%).
I passi per il futuro
Eggermont ha detto che lo studio proseguirà per valutare endpoint secondari quali la sopravvivenza libera da metastasi a distanza e la sopravvivenza globale.
“Recentemente abbiamo scoperto che gli effetti del trattamento sulla sopravvivenza libera da recidiva correlano molto bene con gli effetti sulla sopravvivenza globale negli studi sulla terapia adiuvante con interferone alfa e con ipilimumab nel melanoma ad alto rischio " scrivono a Eggermont e i colleghi sul Nejm.
"Pertanto, ci si può ragionevolmente aspettare che il beneficio di pembrolizumab sulla sopravvivenza libera da recidiva che abbiamo trovato nel nostro studio si tradurrà in un beneficio di sopravvivenza globale, a meno che trattamenti efficaci post-recidiva compensino lo svantaggio iniziale; questa è una domanda alla quale potrebbe dare risposta il disegno con crossover dello studio " aggiungono gli autori.
Implicazioni per la pratica clinica
 “Pembrolizumab è il primo studio a includere pazienti con malattia in stadio IIIA” ha osservato Michael A. Postow, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, ricordando che questi pazienti non erano stati inclusi nello studio CheckMate 238 (pubblicato lo scorso anno), in cui si è dimostrata la superiorità di nivolumab adiuvante rispetto a ipilimumab adiuvante.
"In generale, dal momento che nivolumab o pembrolizumab sono meglio tollerati rispetto a ipilimumab adiuvante e che nivolumab si è dimostrato superiore rispetto a ipilimumab in termini di RFS, penso che l’inibizione di PD-1 sia l'opzione da preferire nel setting adiuvante dopo la resezione del melanoma ad alto rischio " ha sottolineato l’esperto.
"Al di fuori di una sperimentazione clinica, ipilimumab dovrebbe essere preso in considerazione solo per i pazienti con malattia metastatica" ha aggiunto.
Postow ha poi spiegato che l'unica differenza tra pembrolizumab e nivolumab come terapie adiuvanti risiede negli intervalli di somministrazione, mentre l’efficacia dei due anti PD-1 sembra simile, anche se, ha precisato, non sono stati confrontati in studi testa a testa e per i pazienti con malattia in stadio IIIA ci sono più dati per pembrolizumab.
Alessandra Terzaghi
A.M.M. Eggermont, et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma. N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1802357
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1802357?query=featured_home