Il farmaco anti-melanoma vemurafenib, un inibitore del gene BRAF approvato in via preliminare in Europa e in via definitiva negli Usa, può accelerare lo sviluppo di tumori cutanei non melanomi in alcuni pazienti, ma non è lui la causa di questi tumori secondari. Nei pazienti trattati con vemurafenib sarebbe quindi utile studiare la mutazione del gene RAS che è la causa di questi tumori secondari. A suggerirlo è uno studio internazionale pubblicato sul New England Journal of Medicine.

In questo lavoro, circa il 15-30% dei pazienti trattati con vemurafenib hanno sviluppato un carcinoma cutaneo a cellule squamose, che nella maggior parte dei casi ha dimostrato di essere legato a mutazioni nel gene RAS , probabilmente preesistenti all’assunzione di vemurafenib e causate da un danno precedente. Il farmaco di per sé, suggeriscono i ricercatori, non farebbe altro che accelerare la comparsa di questi tumori cutanei, anziché essere la causa della mutazione che li provoca.
Come ovviare al problema? Gli autori dello studio suggeriscono che per prevenire lo sviluppo di questi tumori secondari si potrebbe somministrare vemurafenib insieme con un secondo farmaco, inibitore di MEK.

Infatti, in modelli animali vemurafenib ha dimostrato di stimolare il pathway MAPK che porta a un aumento della proliferazione delle cellule portatrici di mutazioni di RAS, in particolare la HRAS, ma si è potuto bloccare questo effetto aggiungendo in concomitanza un inibitore di MEK. E ci sono indizi che questa strategia possa funzionare anche nell’uomo.

I risultati dello studio appena uscito, scrivono inoltre i ricercatori, spiegano il perché di un effetto collaterale preoccupante di vemurafenib e indicano anche la strada per lo sviluppo di nuovi inibitori di BRAF che non stimolino in modo paradosso il pathway MAPK.

Circa la metà dei pazienti colpiti da melanoma sono portatori della mutazione di BRAF V600E e possono essere trattati con vemurafenib, che può portare alla remissione perfino delle lesioni più avanzate. Tuttavia, nel giro di pochi mesi può comparire una resistenza al farmaco e molti di questi pazienti sviluppano tumori secondari, prevalentemente cutanei come il carcinoma cutaneo a cellule squamose e il cheratoacantoma, che vanno asportati chirurgicamente.

Per capire perché, gli autori del lavoro appena uscito sul Nejm hanno studiato i campioni tissutali dei tumori secondari di 21 pazienti colpiti da melanoma che erano stati trattati con vemurafenib in uno studio precedente. Hanno così visto nel 60% dei casi circa erano presenti mutazioni di RAS (nella stragrande maggioranza la HRAS), probabilmente causate dall'esposizione al sole, che potrebbero aver predisposto i pazienti allo sviluppo del carcinoma cutaneo a cellule squamose. Hanno poi visto che a differenza delle cellule di melanoma, quando queste cellule mutate venivano esposto a un inibitore BRAF, tendevano a crescere.

In un editoriale che accompagna lo studio, Ashani T. Weeraratna, del Wistar Institute di Philadelphia, scrive che i risultati dello studio suggeriscono la necessità di conoscere lo stato del gene RAS dei pazienti prima di iniziare il trattamento con un inibitore di BRAF.
L’editorialista ribadisce inoltre che vemurafenib in sé non aumenta il numero dei tumori, ma semplicemente ne diminuisce la latenza e ciò suggerisce che le mutazioni debbano già esistere in un sottogruppo di cellule. Nel contempo, tuttavia, Weeraratna sottolinea la necessita di fare altri studi, più ampi, per confermare questa possibilità.

F. Su, et al. RAS mutations in cutaneous squamous-cell carcinomas in patients treated with BRAF inhibitors. N Engl J Med 2012; 366: 207-215
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