Melanoma resecabile ad alto rischio, combinazione neoadiuvante e adiuvante dabrafenib-trametinib può migliorare gli outcome

Il trattamento con la combinazione dell'inibitore di BRAF dabrafenib e l'inibitore di MEK trametinib prima e dopo la resezione ha migliorato la sopravvivenza libera da eventi (EFS) in pazienti con melanoma in stadio III resecabile chirurgicamente rispetto allo standard di cura, in uno studio monocentrico di fase 2, randomizzato e in aperto, condotto presso l'MD Anderson Cancer Center della University of Texas di Houston. Il lavoro è stato pubblicato di recente su The Lancet Oncology.

Il trattamento con la combinazione dell'inibitore di BRAF dabrafenib e l'inibitore di MEK trametinib prima e dopo la resezione ha migliorato la sopravvivenza libera da eventi (EFS) in pazienti con melanoma in stadio III resecabile chirurgicamente rispetto allo standard di cura, in uno studio monocentrico di fase 2, randomizzato e in aperto, condotto presso l’MD Anderson Cancer Center della University of Texas di Houston. Il lavoro è stato pubblicato di recente su The Lancet Oncology.

Lo standard di cura per i pazienti con melanoma in stadio III, che prevede in prima battuta la chirurgia seguita eventualmente da un trattamento adiuvante, è insufficiente per curare la maggior parte dei pazienti.

"Questi risultati sono incoraggianti per i pazienti con melanoma in stadio III resecabile chirurgicamente, nei quali si ha un alto tasso di recidiva e di progressione verso la malattia metastatica" afferma Rodabe Amaria, professore associato del Dipartimento di oncologia medica del melanoma presso l’ateneo americano, in un comunicato stampa. "Il nostro studio proof-of-concept supporta fortemente un'ulteriore valutazione della terapia neoadiuvante per questa popolazione ad alto rischio, che ha un tasso di sopravvivenza a 5 anni inferiore al 50%" aggiunge l’autrice.

L’Amaria e i colleghi dell’MD Anderson hanno valutato i dati di 21 soggetti adulti con melanoma in stadio III resecabile chirurgicamente o melanoma in stadio IV oligometastatico BRAF-V600E o BRAF V600K-mutato.

Per poter essere arruolati, i pazienti dovevano avere un perfomance status ECOG di 0 o 1, una speranza di vita di oltre 3 anni e non essere mai stati trattati in precedenza con inibitori di BRAF o di MEK.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale e in rapporto 2:1 al trattamento neoadiuvante con dabrafenib e trametinib seguito dall’intervento chirurgico più una terapia adiuvante con la stessa combinazione per un massimo di 44 settimane oppure alla chirurgia iniziale ed eventualmente la terapia adiuvante.

Il trial è stato interrotto in anticipo sui tempi previsti quando un'analisi ad interim dei dati di sicurezza, prevista dopo l’arruolamento di un quarto dei partecipanti, ha mostrato un miglioramento degli outcome nel gruppo sottoposto al trattamento con la combinazione.

Il follow-up mediano è risultato di 18,6 mesi (range interquartile: 14,6-21,3).

Alla fine del follow-up, il 71% dei pazienti nel gruppo sottoposto alla terapia neoadiuvante e poi a quella adiuvante era ancora in vita e non mostrava segni di progressione della malattia contro nessuno nel gruppo sottoposto al trattamento standard.

L'EFS mediana è risultata di 19,7 mesi nel gruppo sperimentale contro 2,9 mesi nel gruppo di controllo (HR 0,016; IC al 95% 0,00012-0,14). Il gruppo sottoposto alla terapia prima neoadiuvante e poi adiuvante ha anche mostrato una sopravvivenza libera da metastasi a distanza mediana più lunga rispetto al gruppo di confronto (non raggiunta contro 7,7 mesi; HR 0,024; IC al 95% 0,00017-0,28).

La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due gruppi.

Nel gruppo trattato con la terapia neoadiuvante e poi adiuvante, l'85% dei pazienti ha raggiunto una risposta complessiva radiografica dopo la terapia neoadiuvante, comprendente due risposte complete, nove risposte parziali e due stabilizzazioni della malattia. Tutti e 13 i pazienti hanno raggiunto il controllo radiografico della malattia.

Il 58% dei pazienti del gruppo di trattamento sottoposto all’intervento chirurgico ha raggiunto una risposta patologica completa e il 17% una risposta patologica parziale.

I pazienti che hanno ottenuto una risposta patologica completa hanno mostrato anche una sopravvivenza libera da metastasi dopo l'intervento significativamente più lunga rispetto a quelli che non l’avevano ottenuta.

"Il fatto che tre dei cinque pazienti che non hanno raggiunto una risposta patologica completa abbiano sviluppato una malattia metastatica a distanza rispetto a nessuno tra coloro che l’hanno raggiunta colpisce" scrivono l’Amaria e i colleghi.

"Questo risultato, che deve essere confermato in coorti più ampie di pazienti e in studi indipendenti, suggerisce che la terapia neoadiuvante potrebbe conferire un beneficio clinico fornendo un marker surrogato precoce degli outcome a lungo termine, che potrebbe essere utilizzato per ottimizzare e personalizzare la terapia adiuvante per questa popolazione di pazienti" aggiunge il team dell’MD Anderson.

Le tossicità di grado 1 e di grado 2 sono apparse simili a quelle già riportate per dabrafenib e trametinib nel setting metastatico in stadio IV. Gli eventi avversi più comuni di basso grado sono stati brividi (93%), mal di testa (92%) e piressia (77%).

Tra gli eventi avversi di grado 3 ci sono stati diarrea (15%) e piressia, disidratazione, rash, infezione della ferita postoperatoria, fibrillazione atriale e sincope (8% per ciascun evento avverso).

Invece, non ci sono stati decessi correlati al trattamento o eventi avversi di grado 4. Tuttavia, 12 pazienti su 13 hanno sospeso temporaneamente il trattamento neoadiuvante per mitigare gli episodi febbrili.

Sebbene questi dati suggeriscano che la terapia neoadiuvante sia un approccio promettente per questa popolazione di pazienti, il suo ruolo clinico rimane poco chiaro, scrivono Paolo Ascierto, direttore dell'unità di melanoma, immunoterapia del cancro e terapia innovativa presso l'Istituto Nazionale Tumori Fondazione G. Pascale di Napoli, e Alexander MM Eggermont, direttore generale dell'Institut Gustave Roussy di Parigi, in un editoriale di commento.

Inoltre, osservano i due esperti, "anche la terapia adiuvante con dabrafenib più trametinib e la monoterapia con nivolumab hanno dato buoni risultati in questo setting, sollevando la questione se sia realmente necessario un approccio neoadiuvante (soprattutto considerando una possibile riduzione del ruolo di chirurgia in futuro) o se la terapia adiuvante con agenti più efficaci di quelli precedentemente disponibili sia un modo migliore di procedere”.

R.N. Amaria, et al. Neoadjuvant plus adjuvant dabrafenib and trametinib versus standard of care in patients with high-risk, surgically resectable melanoma: a single-centre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;doi:10.1016/S1470-2045(18)30015-9.
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