Melanoma resecato, vemurafenib migliora la sopravvivenza senza malattia, ma non in modo significativo

Nello studio internazionale di fase III BRIM8, il trattamento adiuvante con l'inibitore di BRAF vemurafenib ha offerto un miglioramento numerico della sopravvivenza libera da malattia (DFS) in pazienti con melanoma in stadio da IIC a IIIC, completamente resecato, portatori della mutazione BRAF V600, ma il risultato non ha raggiunto la significatività statistica. Il beneficio è risultato maggiore nei pazienti con malattia in stadio da IIC a IIIB, ma a questo endpoint deve essere considerato solo esplorativo.

Nello studio internazionale di fase III BRIM8, il trattamento adiuvante con l’inibitore di BRAF vemurafenib ha offerto un miglioramento numerico della sopravvivenza libera da malattia (DFS) in pazienti con melanoma in stadio da IIC a IIIC, completamente resecato, portatori della mutazione BRAF V600, ma il risultato non ha raggiunto la significatività statistica. Il beneficio è risultato maggiore nei pazienti con malattia in stadio da IIC a IIIB, ma a questo endpoint deve essere considerato solo esplorativo.

Lo studio, un trial randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, coordinato da Michele Maio, del Dipartimento di Oncologia Medica e Immunoncologia dell’Università di Siena, è appena stato pubblicato su The Lancet Oncology.

"Nonostante la resezione completa, i pazienti con melanoma in stadio IIC-III rimangono ad alto rischio di recidiva e decesso. Questa situazione giustifica l'uso di approcci adiuvanti per migliorare i risultati clinici" scrivono gli autori nell’introduzione.

In questo studio, Maio e i colleghi hanno confrontato vemurafenib adiuvante con un placebo in pazienti con melanoma resecato -positivo per la mutazione BRAF V600, suddivisi in due coorti. La coorte 1 comprendeva 314 pazienti con malattia in stadio da IIC a IIIB e la coorte 2 184 pazienti con malattia in stadio IIIC. Le due coorti sono state seguite rispettivamente per una mediana di 30,8 mesi e 33,5 mesi.

La DFS è stata valutata gerarchicamente prima nella coorte 2 e poi nella coorte 1, basandosi sul presupposto che un eventuale effetto positivo in pazienti con malattia a rischio più elevato (coorte 2) potesse essere suggestiva della presenza di un effetto attraverso il continuum del melanoma. Per via di questo disegno, l’esito dello studio non può essere considerato positivo.

Nella coorte 2, la DFS mediana è risultata di 23,1 mesi con vemurafenib e 15,4 mesi con il placebo (HR 0,80; IC 95%, 0,54-1,18; P = 0,026). Nella coorte 1, invece, la DFS mediana non è stata raggiunta nel gruppo trattato con il farmaco attivo ed è risultata di 36,9 mesi nel gruppo di controllo (HR 0,54; IC al 95% 0,37-0,78; P = 0,0010). Dato che l'endpoint primario non è stato raggiunto nella coorte 2, il risultato nella coorte 1 non può essere considerato significativo, scrivono gli autori.

In un'analisi esplorativa pre-specificata di entrambe le coorti combinate, la DFS mediana non è stata stimabile con vemurafenib ed è risultata di 25,8 mesi con il placebo (HR 0,65; IC al 95% 0,50-0,85; P = 0,0013).

I dati di sopravvivenza globale (OS) rimangono immaturi, ma l’OS a 2 anni è risultata del 93,4% con vemurafenib e 86,8% con il placebo nella coorte 1 e rispettivamente dell'83,7% e 85,4% nella coorte 2.

La maggior parte degli eventi avversi registrati durante lo studio è stata di grado 1 o 2 ed è risultata gestibile. Eventi avversi di grado 3/4 si sono verificati nel 57% dei pazienti trattati con vemurafenib e nel 15% di quelli trattati con il placebo; i più comuni nei pazienti trattati col farmaco sono stati cheratoacantoma (10%), artralgia (7%), carcinoma a cellule squamose (7%) e rash (6%). In totale, il 20% dei pazienti trattati con il BRAF-inibitore e il 2% di quelli trattati con il placebo hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso.

Nella discussione, Maio e i colleghi sottolineano che sebbene il miglioramento della DFS non sia da ritenersi significativo in base al disegno dello studio, il beneficio osservato nei pazienti della coorte 1 è maggiore di quello riportato in altri studi con interferone adiuvante o ipilimumab. Tuttavia, questo risultato al momento attuale dovrebbe essere considerato solo esplorativo.

In più, va ricordato che all’ultimo congresso della European Society for Medical Oncology, a Madrid, insieme a quelli dello studio BRIM8 sono stati presentati i risultati di altri due studi, CheckMate 238 e COMBI-AD, condotti sempre nel setting adiuvante, ma con esito decisamente più positivo.

Nel primo, nivolumab ha dimostrato di migliorare in modo significativo la sopravvivenza libera da recidiva rispetto a ipilimumab in pazienti con melanoma resecato in stadio IIIB/C e IV, ad alto rischio, sia BRAF+ sia wild-type; nel secondo la combinazione di due farmaci mirati, dabrafenib e trametinib, ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da recidiva rispetto al placebo in pazienti con melanoma in stadio III BRAF+.

Alla luce dei buoni risultati di questi due trial, il ruolo di vemurafenib come trattamento adiuvante nei pazienti con melanoma resecato appare incerto.

Alessandra Terzaghi

M. Maio, et al. Adjuvant vemurafenib in resected, BRAFV600 mutation-positive melanoma (BRIM8): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018; doi: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30106-2