Novartis ha annunciato oggi i dati aggiornati dello studio di Fase III COMBI-v, i quali dimostrano un significativo beneficio di sopravvivenza globale nei pazienti con melanoma metastatico positivo per la mutazione BRAF V600E/K quando sono trattati con la combinazione dabrafenib + trametinib rispetto a vemurafenib in monoterapia. La combinazione ha anche dimostrato un significativo miglioramento della qualità della vita correlata alla salute, ivi inclusa la salute in generale, quella fisica e interazioni sociali. I risultati sono stati presentati allo European Cancer Congress 2015, svoltosi a Vienna.
“È straordinario vedere così tanti pazienti con melanoma metastatico positivo per la mutazione BRAF V600E/K mostrare risposte a lungo termine e ottenere una significativa riduzione del rischio di morte rispetto a vemurafenib in monoterapia”, ha dichiarato Caroline Robert, MD, Ph.D, Responsabile di Dermatologia dell’Institute Gustave-Roussy . “Questo è il secondo studio di Fase III sulla terapia di combinazione dabrafenib + trametinib che dimostra un significativo vantaggio nella sopravvivenza globale rispetto alla monoterapia con un inibitore di BRAF, a ulteriore conferma del fatto che la combinazione dabrafenib + trametinib rappresenta lo standard terapeutico per i pazienti che combattono il melanoma metastatico positivo per la mutazione BRAF V600”.
Il significativo vantaggio di sopravvivenza globale di dabrafenib + trametinib evidenziato dallo studio COMBI-v è coerente con i risultati dimostrati dalla combinazione anche in COMBI-d, un altro studio di Fase III, riportati all’inizio di quest’anno al meeting annuale della American Society of Clinical Oncology (ASCO).
Nello studio COMBI-v, la combinazione dabrafenib + trametinib ha ottenuto un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS, overall survival) rispetto a vemurafenib in monoterapia (mediana per la combinazione 25,6 mesi vs 18.0 mesi; HR 0,66 [IC 95%, ,53-,81], p <0,001). Il tasso di OS a due anni è stato del 51% per i pazienti  trattati con la combinazione dabrafenib + trametinib e del 38% per quelli trattati con vemurafenib in monoterapia3. Inoltre, il tasso mediano di risposta obiettiva (ORR, overall response rate) è stato del 65,6% nei pazienti trattati con la combinazione dabrafenib + trametinib rispetto al 52,8% per quelli trattati con vemurafenib in monoterapia. I risultati di sicurezza di questo studio sono stati coerenti con il profilo osservato fino a oggi per la combinazione; non sono stati osservati nuovi problemi di sicurezza.
Il melanoma metastatico è la forma di tumore cutaneo più grave e pericolosa per la vita1 e solo un paziente su 5 circa sopravvive per cinque anni in seguito alla diagnosi di una malattia in stadio terminale. Ogni anno in tutto il mondo vengono diagnosticati circa 200.000 nuovi casi di melanoma4, circa la metà dei quali con mutazioni BRAF2. I test genetici sono in grado di determinare se un tumore ha una mutazione BRAF, e i risultati possono svolgere un ruolo chiave nella determinazione della prognosi e del trattamento appropriato.
Nell’agosto 2015 la Commissione Europea ha approvato la combinazione dabrafenib + trametinib per il trattamento di pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico con una mutazione BRAF V600. L’approvazione della Commissione Europea si applica a tutti i 28 Stati membri della UE, più Islanda, Norvegia e Liechtenstein. Nel luglio 2015 la Food and Drug Administration (FDA) ha concesso la revisione prioritaria a una richiesta di regolare approvazione per la combinazione dabrafenib + trametinib nel melanoma metastatico positivo alla mutazione BRAF V600E/K. Dal gennaio 2014 la combinazione dabrafenib + trametinib è stata approvata per uso negli Stati Uniti nei pazienti con melanoma non resecabile o metastatico positivo per la mutazione BRAF V600E/K, come rilevato da un test approvato dalla FDA. La combinazione è stata autorizzata attraverso il programma di approvazione accelerata della FDA e rivista sotto la denominazione di revisione prioritaria. L’approvazione era subordinata ai risultati dello studio COMBI-d, che era stato progettato per valutare il beneficio clinico della combinazione nei pazienti con melanoma non resecabile o metastatico con una mutazione BRAF V600E/K.
Lo studio COMBI-v
COMBI-v è uno studio di Fase III a due bracci, condotto in aperto, che ha confrontato la combinazione dabrafenib + trametinib con vemurafenib in monoterapia nei pazienti con melanoma non resecabile o metastatico positivo per la mutazione BRAF V600. L’endpoint primario di questo studio era la OS3.
I risultati dello studio COMBI-v hanno mostrato che la combinazione dabrafenib + trametinib ha ottenuto un beneficio statisticamente significativo in termini di OS rispetto a vemurafenib in monoterapia (mediana per la combinazione 25,6 mesi vs 18.0 mesi; HR 0,66 [IC 95%, 0,53-0,81], p < 0,001). Nel corso dello studio è stata osservata una riduzione statisticamente significativa del 34% del rischio di morte tra i pazienti trattati con la terapia di combinazione. L’analisi ha riportato una sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression free survival) mediana di 12,6 mesi, un ORR del 65,6%, e una durata della risposta (DoR, duration of response) mediana di 13,8 mesi per il braccio combinazione dabrafenib + trametinib rispetto a una PFS di 7,3 mesi, un ORR del 52,8%, e una DoR mediana di 8,5 mesi per il braccio vemurafenib in monoterapia. Gli eventi avversi più frequenti nel braccio di combinazione dabrafenib + trametinib (>=30%) sono stati piressia, nausea, diarrea e brividi. Un maggior numero di pazienti ha sperimentato eventi avversi che portano all’aggiustamento del dosaggio nel braccio di combinazione rispetto al braccio vemurafenib in monoterapia. Per il gruppo di combinazione rispetto al gruppo vemurafenib c’è stata una minore incidenza di rash cutaneo, 22% (n = 76) vs 43% (n = 149); reazione di fotosensibilità, 4% (n = 13) vs 22% (n = 78); sindrome mano-piede, 4% (n = 14) vs 25% (n = 87); papillomi della pelle, 2% (n = 6) vs 23% (n = 80); carcinomi a cellule squamose e cheratoacantoma, 1% (n = 5) vs 18% (n = 63); e ipercheratosi, 4% (n = 15) vs 25% (n = 86). Gli eventi avversi verificatisi con maggiore frequenza nel braccio di combinazione rispetto al braccio in monoterapia vemurafenib hanno incluso piressia, rispettivamente 53% (n = 184) vs il 21% (n = 73), ed eventi di sanguinamento, rispettivamente 18% (n = 62) vs 7% (n = 25). L’incidenza di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stata simile tra i gruppi di trattamento: 13% (n = 44) per il gruppo di combinazione rispetto al 12% (n = 41) per il gruppo monoterapia.
I risultati di un’analisi dello studio COMBI-v sulla qualità della vita correlata alla salute hanno dimostrato miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi tra i pazienti trattati con la combinazione dabrafenib + trametinib, rispetto a quelli trattati con vemurafenib in monoterapia. La salute generale, quella fisica e il funzionamento sociale, nonché specifici sintomi come dolore, insonnia e perdita dell’appetito, sono tutti migliorati nel gruppo trattato con la terapia di combinazione.
La combinazione dabrafenib + trametinib
L’uso della combinazione di dabrafenib e trametinib nei pazienti con melanoma non resecabile o metastatico in presenza di mutazione BRAF V600E/K è approvato negli Stati Uniti, nella UE, in Australia, in Canada e in altri Paesi.
Dabrafenib e trametinib hanno come bersaglio chinasi diverse all’interno della famiglia di serina/treonina chinasi – rispettivamente BRAF e MEK1/2 – nella via metabolica RAS/RAF/MEK/ERK, che è coinvolta nel NSCLC e nel melanoma, tra gli altri tipi di tumore. Quando dabrafenib viene utilizzato con trametinib, la combinazione ha dimostrato di rallentare la crescita del tumore in modo più efficace rispetto a entrambi i trattamenti in monoterapia. La combinazione di dabrafenib e trametinib è attualmente in fase di sperimentazione nell’ambito di un programma di studi clinici condotti su diverse tipologie di tumore presso centri di tutto il mondo.
Nel 2015, come parte dell’accordo di acquisto dei prodotti oncologici di GlaxoSmithKline, Novartis ha ottenuto da Japan Tobacco Inc. (JT) i diritti esclusivi mondiali per lo sviluppo, la produzione e la commercializzazione di trametinib. JT mantiene i diritti di co-promozione in Giappone.
Il profilo di sicurezza e di efficacia della combinazione dabrafenib e trametinib non è ancora stato stabilito al di fuori dell’indicazione approvata.
Dabrafenib e trametinib sono indicati anche in oltre 35 Paesi in tutto il mondo, inclusi gli Stati Uniti e gli stati membri della UE, come agenti singoli per il trattamento di pazienti con melanoma non resecabile o metastatico positivo per una mutazione BRAF V600.