Melanoma, terapia neoadiuvante con dabrafenib-trametinib prolunga la sopravvivenza senza eventi

Il trattamento neoadiuvante con dabrafenib e trametinib ha portato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da eventi (EFS) migliore rispetto allo standard of care, comprendente la chirurgia e la terapia adiuvante in pazienti con melanoma resecabile, ad alto rischio, in uno studio di fase II apparso di recente su Lancet Oncology.

Il trattamento neoadiuvante con dabrafenib e trametinib ha portato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da eventi (EFS) migliore rispetto allo standard of care, comprendente la chirurgia e la terapia adiuvante in pazienti con melanoma resecabile, ad alto rischio, in uno studio di fase II apparso di recente su Lancet Oncology.

"Storicamente, i trattamenti neoadiuvanti per il melanoma sono stati limitati, principalmente per via della scarsa attività della chemioterapia in questa neoplasia" spiegano gli autori di studio, guidati da Rodabe N. Amaria, dell’MD Anderson Cancer Center della University of Texas, di Houston.

I ricercatori hanno, invece, ipotizzato che un approccio combinato e diretto sia contro BRAF sia contro MEK sia in grado di offrire un beneficio clinico in questo setting.

Nel loro studio, un trial monocentrico randomizzato, in aperto, hanno arruolato 21 pazienti di almeno 18 anni con un melanoma resecabile chirurgicamente in stadio III o in stadio IV oligometastatico con mutazioni di BRAF (BRAFV600E or BRAFV600 ) , non esposti in precedenza a inibitori di BRAF o MEK; di questi, sette sono stati assegnati al trattamento standard (chirurgia iniziale ed eventualmente terapia adiuvante) e 14 a un trattamento neoadiuvante con dabrafenib e trametinib.

Tuttavia, lo studio è stato interrotto precocemente dopo che un'analisi ad interim ha evidenziato un’EFS significativamente più lunga con l’approccio neoadiuvante.

Dopo un follow-up mediano di 18,6 mesi, 10 pazienti dei 14 trattati con dabrafenib e trametinib neoadiuvanti erano ancora in vita senza segni di progressione della malattia contro nessuno dei sette pazienti sottoposti al trattamento standard (HR 0,016; IC al 95% 0,00012-0,14; P < 0,0001). L'EFS mediana è risultata di 19,7 mesi con la terapia neoadiuvante e 2,9 mesi con lo standard of care.

La sopravvivenza libera da metastasi a distanza mediana non è stata raggiunta nel gruppo sottoposto alla terapia neoadiuvante, mentre è risultata di 7,7 mesi con il trattamento standard (HR 0,024; IC al 95% 0,00017-0,28; P < 0,001).

Durante lo studio sono stati registrati tre decessi: due del gruppo sottoposto alla terapia standard e uno in quello sottoposto alla terapia neoadiuvante, tutti causati dalla progressione della malattia.

Gli autori non hanno riscontrato differenze significative nella sopravvivenza globale (OS) fra i due gruppi, in nessuno dei quali è stata raggiunta la mediana.
La maggior parte dei pazienti trattati con dabrafenib e trametinib (l’85%) ha raggiunto una risposta radiografica complessiva dopo la terapia neoadiuvante e ha raggiunto un controllo radiografico della malattia.

Il profilo di tossicità del regime neoadiuvante era "atteso" ed è risultato simile a quanto già riportato. Gli eventi avversi di grado 1/2 più comuni sono stati brividi (92%), mal di testa (92%) e piressia (77%). Ci sono stati due casi di diarrea di grado 3 (15%) ritenuti correlati al trattamento e uno ciascuno di piressia di grado 3, disidratazione, eruzione cutanea, infezione postoperatoria della ferita, fibrillazione atriale e sincope, mentre non ci sono stati eventi avversi di grado 4.

"La grossa differenza di EFS ha reso necessaria la chiusura anticipata dello studio, il che potrebbe limitare la generalizzabilità dei risultati, ma tali risultati hanno fornito un’importante prova di concetto e dati per studi futuri" scrivono gli autori, aggiungendo che i risultati "supportano fortemente" un’ulteriore valutazione della terapia neoadiuvante in questo setting.
Nel frattempo, riferiscono Amaria e i colleghi, lo studio sta proseguendo come trial a singolo braccio e sta continuando ad arruolare pazienti sottoposti alla terapia neoadiuvante con dabrafenib e trametinib.

R.N Amaria, et al. M Neoadjuvant plus adjuvant dabrafenib and trametinib versus standard of care in patients with high-risk, surgically resectable melanoma: a single-centre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018; DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30015-9.