In pazienti con melanoma uveale avanzato, il trattamento con l’inibitore di MEK1 e MEK2 selumetinib, rispetto alla chemioterapia, ha portato a un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della percentuale di risposta, ma non ha migliorato la sopravvivenza globale (OS) in uno studio randomizzato di fase II, in aperto, pubblicato di recente su JAMA.

Peraltro, sottolineano gli autori i, coordinati da Richard Carvajal del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York, il modesto miglioramento dei risultati clinici è risultato accompagnato da un tasso elevato di eventi avversi.

Il melanoma uveale si sviluppa a partire dai melanociti contenuti all'interno della coroide, nell'occhio, ed è biologicamente distinto dal melanoma cutaneo. Questo tipo di melanoma è caratterizzato in più dell’80% dei casi da mutazioni oncogeniche dei geni GNAQ e GNA11, che portano a un’attivazione del pathway della proteina chinasi attivata da mitogeno (MAPK).

Sia gli autori dello studio sia altri gruppi hanno dimostrato in precedenza in modelli preclinici gli effetti antitumorali, dipendenti dal genotipo, dell’inibizione del pathway di MAPK a livello degli enzimi MEK1 e MEK2.

Attivo per via orale, selumetinib è un inibitore selettivo competitivo non-ATP- delle proteine MEK1 e MEK2. Un'analisi su sottogruppi di pazienti in uno studio precedente su 20 pazienti con melanoma uveale ha suggerito risultati favorevoli con il trattamento con selumetinib.

Per indagarne più a fondo le potenzialità, gli autori hanno arruolato 101 pazienti con melanoma uveale metastatico e ne hanno trattati 50 con selumetinib 75 mg due volte al giorno e 51 con la chemioterapia a base di temozolomide 150 mg/m2 per via orale ogni giorno per 5 giorni ogni 28 o dacarbazina 1000 mg/m2 per via endovenosa ogni 21 giorni fino alla progressione della malattia, al decesso, alla comparsa di effetti collaterali intollerabili o alla revoca del consenso alla partecipazione allo studio, il cui endpoint primario era la PFS.

Dopo l'analisi dell'outcome primario, sono stati registrati altri 19 pazienti e 18 sono stati trattati con selumetinib senza randomizzazione, in modo da completare l’arruolamento dei 120 pazienti previsti.

La PFS mediana è risultata di 15,9 settimane nel gruppo trattato con selumetinib (durata mediana del trattamento 16,1 settimane) contro 7 settimane nel gruppo sottoposto a chemioterapia (durata mediana del trattamento 8 settimane) (HR 0,46; IC al 95% 0,30-0,71; P <  0,001) mentre la PFS a 4 mesi è stata dell’8,5% con la chemioterapia e 43,1% con selumetinib.

L’OS mediana è risultata, invece, di 9,1 mesi con la chemioterapia e 11,8 mesi con selumetinib, ma la differenza tra i due gruppi non è statisticamente significativa (hazard ratio 0,66; IC al 95% 0,41-1,06; P = 0,09).

Nel gruppo sottoposto alla chemioterapia non si sono osservate risposte obiettive, mentre il 49% dei pazienti trattati con selumetinib ha raggiunto una regressione del tumore.

Eventi avversi correlati al trattamento sono stati osservati nel 97% dei pazienti trattati con selumetinib e il 37% (25 pazienti) ha richiesto almeno una riduzione della dose. Nel gruppo trattato con la chemio, invece, la riduzione del dosaggio è stata necessaria solo in un paziente.

La frequenza degli eventi avversi di grado 3/4 è risultata del 37% nel gruppo trattato con l’inibitore e 4% in quello trattato solo con la chemioterapia. Nel gruppo trattato con selumetinib, gli eventi avversi correlati al trattamento sono risultati in linea con quelli osservati con altri inibitori di MEK e sono stati rash, aumento della creatina chinasi, edema e variazioni del visus.

"In questo studio generatore di ipotesi su pazienti con melanoma uveale avanzato, selumetinib ha determinato un modesto miglioramento della sopravvivenza libera da progressione e della percentuale di risposta rispetto alla chemioterapia. Tuttavia, non si è osservato alcun miglioramento della sopravvivenza globale. Il miglioramento nei risultati clinici è stato accompagnato da un’alta incidenza di eventi avversi" concludono gli autori.

Alessandra Terzaghi

R.D. Carvajal, , et al. Effect of Selumetinib vs Chemotherapy on Progression-Free Survival in Uveal Melanoma : A Randomized Clinical Trial. JAMA 2014; 311(23):2397-2405. doi:10.1001/jama.2014.6096
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