Melanoma uveale metastatico, selumetinib delude in fase III: aggiunto a dacarbazina non migliora gli outcome

La combinazione dell'inibitore di MEK selumetinib con dacarbazina non migliora i risultati di sopravvivenza rispetto alla sola dacarbazina in pazienti con melanoma metastatico uveale. È questo il risultato dello studio di fase III SUMIT, un trial randomizzato e in doppio cieco pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

La combinazione dell'inibitore di MEK selumetinib con dacarbazina non migliora i risultati di sopravvivenza rispetto alla sola dacarbazina in pazienti con melanoma metastatico uveale. È questo il risultato dello studio di fase III SUMIT, un trial randomizzato e in doppio cieco pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

"Il melanoma uveale è biologicamente distinto dal melanoma cutaneo e rappresenta circa il 3%-5% di tutti i melanomi negli Stati Uniti" scrivono nell’introduzione gli autori dello studio guidati da Richard D. Carvajal, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York. "Attualmente non esistono terapie sistemiche approvate o efficaci specificamente per questi pazienti" aggiungono i ricercatori.

Il melanoma uveale si sviluppa a partire dai melanociti contenuti all'interno della coroide, nell'occhio. Questo tipo di melanoma è caratterizzato in più dell’80% dei casi da mutazioni oncogeniche dei geni GNAQ e GNA11, che portano a un’attivazione del pathway della proteina chinasi attivata da mitogeno (MAPK).

Sia gli autori dello studio sia altri gruppi hanno dimostrato in precedenza in modelli preclinici che l’inibizione del pathway di MAPK a livello degli enzimi MEK1 e MEK2 produce effetti antitumorali, dipendenti dal genotipo.

Selumetinib è un inibitore orale, potente e selettivo di MEK1 e MEK2, con emivita breve. Dati preclinici e i risultati di uno studio di fase II hanno suggerito che il farmaco in monoterapia possa offrire benefici nei pazienti con melanoma uveale metastatico. Da qui la decisione di proseguirne lo sviluppo passando alla fase III.
Per lo studio SUMIT, Carvajal e i colleghi hanno arruolato 129 pazienti con melanoma uveale metastatico non sottoposti in precedenza ad alcuna terapia sistemica e li hanno assegnati in rapporto 3:1 al trattamento con selumetinib più dacarbazina o la sola dacarbazina più un placebo (gruppo di controllo).

L'endpoint primario dello studio, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), non è stato raggiunto. I pazienti che sono andati in progressione sono stati 82 (85%) nel gruppo trattato con selumetinib e 24 (75%) nel gruppo trattato con il placebo. La PFS mediana è risultata rispettivamente di 2,8 mesi e 1,8 mesi (HR 0,78; IC al 95% 0,48-1,27; P = 0,32).
Inoltre, la PFS a 3 mesi era è risultata rispettivamente del 38% contro 26% e quella a 6 mesi rispettivamente del 10% e 18%.

La percentuale di risposta obiettiva (endpoint secondario del trial) è risultata, invece, rispettivamente del 3% contro 0% (P = 0,36).
I dati di sopravvivenza globale (OS, altro endpoint secondario) erano maturi solo al 37% al momento della pubblicazione dello studio. Tuttavia, un'analisi preliminare dell’OS non ha evidenziato alcuna differenza significativa fra i due gruppi di trattamento (HR 0,75; IC al 95% 0,39-1,46, P = 0,40).

Tutti i partecipanti hanno manifestato almeno un evento avverso. Gli eventi avversi più frequenti sono stati nausea (62% con selumetinib contro 19% con il placebo), rash (57% contro 6%), affaticamento (44% contro 47%), diarrea (44% contro 22%) ed edema periferico (43% contro 6%).

Eventi avversi di grado 3 o superiore si sono verificati nel 63% dei pazienti trattati con selumetinib e nel 53% dei controlli; il 21% dei pazienti trattati con l’inibitore di MEK 1/2 e il 6% di quelli trattati con il placebo ha manifestato un evento avverso grave e rispettivamente il 18% e il 6% ha avuto un evento avverso che ha richiesto il ricovero del paziente in ospedale.
Gli autori osservano nella discussione che, nonostante l’incidenza relativamente alta degli eventi avversi, si è potuto trattare la maggior parte dei pazienti riducendo o interrompendo la singola dose. La ragione principale della sospensione del farmaco è stata la progressione della malattia.

“Nei pazienti con melanoma uveale metastatico, la combinazione di selumetinib più dacarbazina ha mostrato un profilo di sicurezza tollerabile, ma non ha migliorato in modo significativo la PFS rispetto al placebo più dacarbazina” concludono Carvajal e i colleghi.

Tuttavia, "resta la possibilità che la dacarbazina limiti l'efficacia degli inibitori di MEK in questa malattia, e l'esplorazione di selumetinib come monoterapia o in combinazioni alternative, oltre che con agenti alchilanti, rimane interessante" osservano gli autori, aggiungendo che, "data la mancanza di opzioni di trattamento efficaci per i pazienti con melanoma uveale avanzato, sono fondamentali un rapido sviluppo e la sperimentazione di nuove strategie terapeutiche".

Alessandra Terzaghi
R.D. Carvajal, et al. Selumetinib in Combination With Dacarbazine in Patients With Metastatic Uveal Melanoma: A Phase III, Multicenter, Randomized Trial (SUMIT). J Clin Oncol. 2018; doi: 10.1200/JCO.2017.74.1090.
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