Melanoma, vemurafenib adiuvante clinicamente efficace negli stadi IIC-IIIB. ESMO 2017

L'inibitore di BRAF vemurafenib utilizzato come terapia adiuvante in pazienti con melanoma in stadio IIC-IIIC totalmente resecato e con la mutazione BRAF V600, ad alto rischio di recidiva, ha dato risultati misti nello studio randomizzato di fase III BRIM8, presentato di recente a Madrid in occasione del congresso annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO), durante il Presidential Symposium. Infatti, delle due coorti studiate, la prima (pazienti negli stadi da IIC a IIIB) ha mostrato di beneficiare del trattamento, mentre la seconda (pazienti in stadio IIIC) no.

L’inibitore di BRAF vemurafenib utilizzato come terapia adiuvante in pazienti con melanoma in stadio IIC-IIIC totalmente resecato e con la mutazione BRAF V600, ad alto rischio di recidiva, ha dato risultati misti nello studio randomizzato di fase III BRIM8, presentato di recente a Madrid in occasione del congresso annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO), durante il Presidential Symposium. Infatti, delle due coorti studiate, la prima (pazienti negli stadi da IIC a IIIB) ha mostrato di beneficiare del trattamento, mentre la seconda (pazienti in stadio IIIC) no.

Nella coorte in stadio IIIC, la mediana della sopravvivenza libera da malattia (DFS), endpoint primario del trial, è risultata di 23,1 mesi nel braccio trattato con l'inibitore di BRAF contro 15,4 mesi nel braccio trattato con un placebo; tuttavia, la differenza non ha raggiunto una significatività statistica (HR 0,80; IC al 95% 0,54-1,18; P = 0,2598).

Nella coorte in stadio da IIC a IIIB, il braccio trattato con vemurafenib al momento dell’analisi dei dati non aveva ancora raggiunto la DFS mediana, che si è invece attestata sui 36,9 mesi nel braccio di controllo (HR 0,54%; IC al 95% 0,37-0,79); secondo gli autori del trial, la differenza tra i due gruppi non è statisticamente significativa, ma clinicamente rilevante.

Opzione efficace per gli stadi IIC-IIIB
"La monoterapia con vemurafenib si è dimostrata un'opzione adiuvante efficace e ben tollerata per i pazienti con melanoma BRAF V600-positivo resecato, in stadio da IIC a IIIB", ha affermato il primo autore dello studio Karl Lewis, del Comprehensive Cancer Center della University of Colorado di Aurora. Tuttavia, ha aggiunto l’oncologo "servono ulteriori studi per migliorare gli outcome nei pazienti con melanoma resecato, in stadi più avanzati”.

Nel melanoma ad alto rischio resecato esiste un’importante richiesta di nuovi trattamenti adiuvanti, in grado di ridurre il rischio di recidiva. Attualmente non è disponibile una terapia che abbia dimostrato una reale efficacia in questo setting di pazienti e le opzioni approvate offrono vantaggi limitati, a fronte di tossicità considerevoli, ha spiegato Lewis.

Vemurafenib ha già dimostrato un'attività clinica significativa nei pazienti con melanoma avanzato o metastatico BRAF V600-positivo, ma il ruolo di questo agente come terapia adiuvante finora non era chiaro.
Per valutare le potenzialità del BRAF-inibitore come terapia adiuvante del melanoma resecato ad alto rischio, Lewis e i colleghi ne hanno analizzato efficacia e sicurezza su un totale di 498 pazienti, suddivisi in due coorti: una formata da 314 pazienti in stadio IIC-IIIB (coorte 1) e l’altra composta da 184 pazienti in stadio IIIC (coorte 2). I pazienti di ciascuna coorte sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con vemurafenib o un placebo e il trattamento è continuato per un anno.

Risultati diversi nelle due coorti
Nella coorte dei pazienti in stadio più avanzato, la DFS a 12 mesi è risultata del 78,9% con vemurafenib contro il 58% con placebo, ma questa differenza si è annullata nell’anno successivo, tanto che la DFS a 24 mesi è risultata sovrapponibile nei due bracci: 46,3% con il BRAF-inibitore e 47,5% con il placebo.

Un quadro diverso è emerso dall'analisi dei dati relativi ai pazienti con melanoma resecato in stadio IIC-IIIB: nei 157 pazienti assegnati a 12 mesi di vemurafenib adiuvante si sono verificati 45 eventi clinici contro 72 eventi nei 157 pazienti trattati con il placebo. In questa coorte la DFS a 12 mesi è risultata pari all’84,3% con vemurafenib e 66,2% con il placebo, mentre la DFS a 24 mesi, è risultata rispettivamente del 72,3% contro 56,5%.

"Il beneficio di DFS di questa entità non era mai stato dimostrato prima nei pazienti in stadio IIC-IIIB. Tuttavia, a causa del disegno statistico pre-specificato dello studio, questi dati non possono essere considerati statisticamente significativi " ha affermato Lewis.

Per quanto riguarda i risultati negativi ottenuti nei pazienti con malattia in stadio più avanzato, “potrebbero essere spiegati ipotizzando una diversa biologia della malattia rispetto allo stadio IIC-IIIB; inoltre, 12 mesi di terapia adiuvante per questi pazienti potrebbero non essere sufficienti” ha concluso l’autore.

Quale futuro per vemurafenib come terapia adiuvante?
In ogni caso, il futuro di vemurafenib nel setting adivuante per il melanoma appare piuttosto incerto. Sempre nel Presidential Symposium, infatti, sono stati presentati altri due studi di fase III, CheckMate 238 e COMBI-AD, in cui sono stati testati un’immunoterapia (nivolumab) e una combinazione di inibitori di BRAF/MEK (dabrafenib/trametinib), che hanno dato risultati eclatanti, destinati a cambiare la pratica clinica.

“Lo studio BRIM8 è stato il primo avviato nel setting adiuvante e forse per questo paga lo scotto di qualche difetto di tipo metodologico. Era difficile pensare di poter ottenere risultati migliori con la monoterapia rispetto a una combinazione di inibitori, dal momento che nel setting metastatico già si sa che la combinazione è superiore alla monoterapia” ha commentato ai nostri microfoni Paolo Ascierto, Direttore dell’Unità di Oncologia Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative dell’Istituto Nazionale Tumori IRCCS-Fondazione Pascale di Napoli.

Tuttavia, ha aggiunto l’esperto, “nella popolazione in stadio IIC, che non è così a basso rischio e per la quale, al momento, ci sono pochissimi dati, vemurafenib si è dimostrato efficace, per cui il farmaco potrà avere un ruolo e colmare un bisogno finora non soddisfatto in questi pazienti, nei quali il rischio di metastatizzazione è elevato”.

K. Lewis, et al. BRIM8: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of adjuvant vemurafenib in patients (pts) with completely resected, BRAFV600+ melanoma at high risk for recurrence. ESMO 2017; abstract LBA7_PR.
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