Melanoma, via libera Aifa alla combinazione dabrafenib-trametinib come terapia adiuvante per i pazienti BRAF-mutati

Oncologia-Ematologia

Novità importante in arrivo per la cura del melanoma. Infatti, è stata pubblicata oggi sulla Gazzetta Ufficiale la determina dell'Agenzia italiana del farmaco (Aifa) che autorizza la rimborsabilità da parte del Sistema sanitario nazionale della combinazione dei farmaci a bersaglio molecolare dabrafenib e trametinib per il trattamento adiuvante (post-chirurgia) di questo tumore, riconoscendone l'innovatività piena.

Novità importante in arrivo per la cura del melanoma. Infatti, è stata pubblicata oggi sulla Gazzetta Ufficiale la determina dell’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) che autorizza la rimborsabilità da parte del Sistema sanitario nazionale della combinazione dei farmaci a bersaglio molecolare dabrafenib e trametinib per il trattamento adiuvante (post-chirurgia) di questo tumore, riconoscendone l’innovatività piena.

L’indicazione si riferisce, in particolare, alla terapia adiuvante per i pazienti con melanoma in stadio III, che sono ad alto rischio di recidiva dopo l’asportazione chirurgica della neoplasia, e portatori di specifiche alterazioni genetiche: le mutazioni V600 del gene BRAF. Fino ad oggi, la combinazione dabrafenib/trametinib era approvata nel nostro Paese solo per il trattamento dei pazienti con queste mutazioni che hanno già sviluppato metastasi e/o con melanoma non resecabile.

Utilizzata subito dopo la resezione del tumore, la combinazione dei due farmaci mirati (‘target’) ha dimostrato, invece, di dimezzare il rischio di recidiva rispetto a un placebo nei pazienti in stadio III, portatori di queste mutazioni (BRAF-positivi, o BRAF+).

Combinazione con farmaci ‘target’ ora disponibile anche per la terapia adiuvante
Grazie a questa approvazione, la medicina di precisione con farmaci in grado di colpire bersagli specifici diventa sempre più una realtà nella cura del melanoma – un tumore la cui incidenza, in Italia, appare in aumento – e si fa strada in una fase più precoce dell’iter di cura.

«Stiamo vivendo un nuovo capitolo della cura del melanoma, nel quale l’avvento della medicina di precisione ha permesso di avere opzioni terapeutiche efficaci anche nel setting adiuvante» ha dichiarato Paola Queirolo, Direttore della Divisione Melanoma, Sarcoma e Tumori rari dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano. «Con la combinazione dabrafenib/trametinib, dopo aver ottenuto la cronicizzazione della malattia nei pazienti con mutazioni di BRAF in fase avanzata (IV stadio), possiamo ora aumentare la probabilità di guarigione di quelli in stadio III, che potenzialmente hanno un maggiore rischio di recidiva rispetto a quelli in stadio I e II».

«Le precedenti terapie approvate (interferone pegilato e interferone alfa-2b, ndr) avevano mostrato di dare scarsi risultati in termini di sopravvivenza, associati per giunta a tossicità elevate» ha aggiunto Michele Del Vecchio, Responsabile della SS Oncologia Medica Melanomi, della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. Invece, ha spiegato lo specialista, «il trattamento con dabrafenib e trametinib si è dimostrato efficace perché agisce in maniera selettiva “spegnendo” l’attività continuativa della proteina BRAF mutata, bloccando la proliferazione del tumore e garantendo una maggiore aspettativa di vita ai pazienti con melanoma resecato in stadio III, BRAF-positivi, nei quali riduce notevolmente il rischio di recidive, il tutto con una tollerabilità complessivamente migliore rispetto a quella dell’immunoterapia».

Necessario ridurre il rischio di recidiva 
Per il melanoma diagnosticato in uno stadio precoce, la chirurgia costituisce il trattamento standard ed è associata a una prognosi a lungo termine eccellente. La sopravvivenza a 5 anni è del 98% nei pazienti in stadio I e del 90% in quelli in stadio II, quando il tumore è presente solo nello strato cutaneo, esteso in profondità non più di qualche millimetro.

Scenario diverso, invece, per i pazienti in stadio III, quelli nei quali, al momento della diagnosi, il tumore si è già esteso ai linfonodi vicini. Questi pazienti, circa il 15% di tutti i nuovi casi, sono ad alto rischio di recidiva dopo la resezione chirurgica e sono caratterizzati da una prognosi significativamente peggiore.

È fondamentale, quindi, poter disporre di opzioni terapeutiche sicure ed efficaci da utilizzare come trattamenti adiuvanti dopo la chirurgia, per ridurre il rischio che la malattia si ripresenti a distanza di tempo. Con il via libera dell’Aifa, la combinazione dabrafenib/trametinib va ad aggiungersi alle due immunoterapie di recente approvate in Italia per la terapia adiuvante del melanoma in stadio III resecato ed è la prima e ad oggi unica terapia a bersaglio molecolare ad aver ricevuto quest’indicazione.

Lo studio COMBI-AD
L’ok dell’Aifa alla rimborsabilità di dabrafenib/trametinib come terapia adiuvante è il frutto dei risultati positivi dello studio randomizzato di fase 3 COMBI-AD, un trial multicentrico internazionale al quale hanno dato un contributo importante anche ricercatori italiani e che ha coinvolto 870 pazienti con melanoma in stadio III resecato, positivi per le mutazioni BRAF V600K e V600E, sottoposti al trattamento adiuvante con l’inibitore di BRAF dabrafenib più l’inibitore di MEK trametinib oppure con un doppio placebo per 12 mesi.

I dati di sopravvivenza libera da recidiva (RFS, endpoint primario dello studio) a 3 anni sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine nel 2017. L’anno successivo sono stati poi presentati al congresso ESMO, a Monaco, e pubblicati contestualmente sul Journal of Clinical Oncology, i risultati aggiornati a 4 anni, con un follow-up mediano di 44 mesi (11 in più rispetto al follow-up mediano al momento dell'analisi primaria).

Rischio di recidiva dimezzato
Il follow-up a lungo termine ha confermato il miglioramento significativo dell’RFS prodotto dalla terapia adiuvante con dabrafenib e trametinib rispetto al placebo. Infatti, il tasso di RFS a 3 anni e a 4 anni è risultato rispettivamente del 59% e 54% con la combinazione contro 40% e 38% con il placebo, con una riduzione del 51% del rischio di recidiva nei pazienti trattati con la terapia ‘target’ (HR 0,49; IC al 95% 0,40-0,59).

«La combinazione dabrafenib/trametinib è l’unica terapia adiuvante per la quale abbiamo dati fino a 4 anni di follow-up. Osservando le curve di RFS, si vede che al terzo anno sembrano aver raggiunto un plateau, che si mantiene anche a un anno di distanza. Pertanto, circa la metà dei pazienti sembra essere guarita con un anno di trattamento adiuvante con i due farmaci ‘target’» ha commentato Queirolo.

Anche i dati di sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS, un altro endpoint dello studio) continuano a essere a favore della combinazione dei due inibitori rispetto al placebo. Infatti, l’analisi aggiornata della DMFS dopo 4 anni di follow-up ha mostrato un HR pari a 0,53 (IC al 95% 0,42-0,67), corrispondente a una riduzione del 47% del rischio di sviluppare metastasi a distanza o di decesso nei pazienti trattati con dabrafenib e trametinib.



Tasso stimato di guarigione +17% nei pazienti trattati con la terapia ‘target’
I dati di sopravvivenza globale (OS) dello studio non sono ancora del tutto maturi, ma i ricercatori hanno utilizzato per fare previsioni a lungo termine una tecnica statistica chiamata ‘cure rate model’, che permette, sulla base dei tassi di eventi registrati un periodo di tempo precedente, di prevedere i tassi di eventi futuri.

«In questo caso, gli sperimentatori hanno utilizzato i dati di RFS del gruppo trattato con la combinazione rispetto a quelli del gruppo di controllo per stimare in entrambi la frazione di pazienti che potrebbero non avere mai una ricaduta, come strumento per valutare gli outcome a lungo termine in assenza di dati diretti di OS» ha spiegato Del Vecchio.

In base a quest’analisi, il tasso di guarigione stimato è risultato del 54% nel gruppo trattato con dabrafenib/trametinib contro 37% nel gruppo di controllo. «Una differenza assoluta del 17%, statisticamente significativa, a favore della combinazione. Il che significa, un 17% di pazienti in più che potrebbero essere guariti dalla malattia grazie alla terapia adiuvante ‘target’, rispetto al non fare nulla dopo la chirurgia» ha sottolineato l’oncologo.

I pazienti con melanoma resecabile, ma ad alto rischio di progressione, rappresentano un gruppo ampio ed eterogeneo. Per questo, è importante capire anche quali siano i risultati del trattamento a seconda delle caratteristiche di base dei pazienti ed eseguire analisi sui diversi sottogruppi.

In questo senso, i risultati dello studio COMBI-AD sono rassicuranti, dal momento che il beneficio di RFS osservato con dabrafenib/trametinib è risultato simile a prescindere dallo stadio della malattia alla diagnosi (IIIA, IIIB o IIIC), dal carico delle metastasi (micro- o macrometastasi) e dalla presenza o meno di ulcerazioni nel tumore.

Profilo di sicurezza confermato
Positivi anche i dati sulla sicurezza della terapia. Il profilo di sicurezza della combinazione dei due farmaci è risultato, infatti, coerente con quello già osservato nei pazienti con melanoma metastatico, senza la comparsa di tossicità nuove o inattese.

Gli affetti avversi più comuni sono risultati la febbre, l’affaticamento e la nausea. «Questi effetti sono risultati tutti per lo più di grado lieve e assolutamente gestibili sulla base dell’esperienza che abbiamo già maturato con questa terapia ‘target’ nei pazienti con melanoma metastatico, e anche tenendo conto che si tratta di un trattamento di durata limitata nel tempo, che deve essere assunto solo per un anno» ha spiegato Queirolo, aggiungendo che «il vantaggio di avere a disposizione farmaci orali per la terapia adiuvante è enorme, perché i pazienti possono fare un trattamento più maneggevole».

Inoltre, lo studio ha dimostrato che il trattamento adiuvante con dabrafenib trametinib non ha impattato negativamente sulla qualità di vita dei pazienti, né durante i 12 mesi di terapia né nel follow-up successivo.

Il ruolo delle mutazioni di BRAF
Negli ultimi anni sono stati individuati alcuni geni che, se mutati, sono responsabili della proliferazione incontrollata delle cellule del melanoma. Fra questi, un ruolo di primo piano spetta a BRAF, le cui alterazioni sono presenti in circa la metà dei pazienti. Il gene BRAF mutato dà origine una proteina anomala che non funziona correttamente e invia un segnale di moltiplicazione alla cellula anche quando non dovrebbe, dando luogo a una replicazione incontrollata delle cellule tumorali.

«Il gene BRAF ha un ruolo fondamentale nel controllo della proliferazione dei melanociti, le cellule da cui origina il melanoma. Circa il 50% dei melanomi presenta mutazioni di questo gene» ha spiegato Giuseppe Palmieri, Presidente dell’Intergruppo Melanoma Italiano (IMI) e Responsabile Unità di Genetica dei Tumori dell’ICB-CNR Sassari.

La proteina BRAF mutata è in grado di attivare in maniera abnorme la proliferazione cellulare neoplastica. Dabrafenib inibisce la proteina BRAF mutata e, in combinazione con trametinib – che ha come bersaglio MEK, un’altra proteina che stimola la divisione cellulare – permette di controllare il processo di proliferazione del tumore.

L’importanza del test di BRAF
Per questo nei pazienti ad alto rischio di recidiva, quali sono quelli in stadio III, gli esperti raccomandano l’esecuzione del test per la determinazione dello stato mutazionale di BRAF: un test di laboratorio, eseguito su un campione di tessuto prelevato tramite biopsia.
«Prima il test di BRAF si effettuava solo nei pazienti con malattia avanzata, in fase metastatica. Ora, grazie all’approvazione della terapia ‘target’ in un momento più precoce della storia naturale della malattia, è fondamentale che venga anticipato. Devono quindi essere sottoposti a quest’analisi anche tutti i pazienti in stadio III sottoposti alla resezione del tumore, quando la biopsia del linfonodo sentinella o l’intervento di dissezione linfonodale mostrano dei linfonodi positivi, cioè infiltrati da cellule tumorali» ha sottolineato Del Vecchio.

Infatti, solo sulla base del risultato di questo test, oltre che della valutazione del paziente da parte di un team multidisciplinare, si potrà scegliere la migliore strategia terapeutica per ogni singolo caso.

Essenziali i team multidisciplinari e una buona comunicazione tra gli attori
A questo proposito, ha commentato Queirolo, «stiamo lavorando molto nei gruppi multidisciplinari per migliorare il lavoro di squadra e la comunicazione fra dermatologo, chirurgo, anatomo-patologo, biologo molecolare e oncologo medico, in quanto la terapia adiuvante precauzionale, per potersi definire tale, va avviata non oltre i 3 mesi dall’intervento chirurgico ed è quindi fondamentale che nel momento in cui viene comunicato il risultato dell’analisi sul linfonodo sentinella sia comunicato anche quello del test di BRAF. Occorre, cioè, avere l’esito di questo test contestualmente alla consegna del referto dell’esame istologico», per poter impostare la terapia adiuvante ‘target’ nei tempi giusti, in coloro che risultano positivi al test.

«Anche perché, prima di poter iniziare una terapia a bersaglio molecolare, il paziente deve sottoporsi ad alcuni esami preparatori, fra cui una visita oculistica, l’elettrocardiogramma e l’ecocardiogramma, oltre agli esami del sangue» ha precisato Del Vecchio.

«A livello nazionale, negli ultimi tempi si è raggiunta una maggiore velocità nell’esecuzione del test di BRAF ed è migliorata la standardizzazione delle metodiche di analisi, ma vi sono ancora alcune realtà in cui i tempi non sono sufficientemente rapidi come dovrebbero, per poter mettere in atto una terapia precauzionale. Globalmente siamo sulla buona strada, ma c’è ancora un po’ di lavoro da fare per rendere questo test prontamente disponibile, così da permettere all’oncologo medico di scegliere la migliore strategia terapeutica possibile per ogni paziente» ha concluso lo specialista.

Bibliografia
https://www.gazzettaufficiale.it/atto/serie_generale/caricaDettaglioAtto/originario?atto.dataPubblicazioneGazzetta=2019-12-16&atto.codiceRedazionale=19A07822&elenco30giorni=false

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https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1708539

A. Hauschild, et al. Longer Follow-Up Confirms Relapse-Free Survival Benefit With Adjuvant Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With Resected BRAF V600–Mutant Stage III Melanoma. J Clin Oncol. 2018; doi: 10.1200/JCO.18.01219.
https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.18.01219