Nelle donne con cancro al seno in stadio 2 o 3, l’utilizzo degli inibitori dell’aromatasi in fase neoadiuvante può ridurre le dimensioni del tumore e ridurre le percentuali di mastectomia, a favore di interventi più conservativi. A metterlo in evidenza è uno studio americano di fase II, appena uscito online sul Journal of Clinical Oncology, che ha messo ha confronto tre diversi agenti - exemestane, letrozolo e anastrozolo – dimostrandone la sostanziale equivalenza in questo setting.

“Le donne che alla diagnosi mostrano tumori voluminosi” ha spiegato il primo autore del lavoro Matthew J. Ellis, della Washington University di St. Louis, nel Missouri, “hanno due possibilità: una è la mastectomia, l’altra è sottoporsi a una terapia neoadiuvante per ridurre la massa tumorale in modo da permettere una chirurgia conservativa”.

In genere la seconda opzione prevede l’utilizzo della chemioterapia come trattamento neoadiuvante. Lo studio di Ellis e dei suoi collaboratori dimostra ora che le donne in post-menopausa con tumori positivi ai recettori per gli estrogeni (ER) possono beneficiare anche degli inibitori dell’aromatasi.

Nello studio sono state coinvolte 377 donne in post-menopausa con tumore al seno in stadio 2 o 3 ER-positivi, randomizzate al trattamento con exemestane, letrozolo oppure anastrozolo. L’endpoint primario era la riposta clinica, mentre tra gli endopoint secondari rientravano la percentuali di interventi conservativi, le variazioni del marker di proliferazione Ki67 e l’indice PEPI (Preoperative Endocrine Prognostic Index).

Delle 159 partecipanti che all’inizio dello studio avrebbero avuto bisogno di una mastectomia, dopo 16 settimane di trattamento con un inibitore dell’aromatasi un po’ più della metà (81) ha visto ridursi il volume del tumore in misura sufficiente da permettere invece una chirurgia conservativa. Un miglioramento degli outcome chirurgici definito da Ellis “sostanziale”.

Inoltre, delle 189 donne considerate inizialmente a limite per la chirurgia conservativa (perché l’operazione sarebbe comunque risultata mutilante), l’83% ha ottenuto una regressione del tumore sufficiente per evitare la mastectomia.

Al di là di questi benefici, gli inibitori dell’aromatasi non sono tossici come la chemioterapia tradizionale e nella popolazione di pazienti considerata in questo studio è risaputo che sono più efficaci nella prevenzione delle ricadute.

I tre inibitori testati hanno dimostrato un’efficacia sostanzialmente simile. Con letrozolo e anastrozolo si è ottenuta una risposta clinica leggermente migliore rispetto a exemestane, ma la differenza non è risultata significativa e non si sono osservate differenze tra i tre gruppi per quanto riguarda la percentuale di interventi conservativi e la riduzione del Ki67.

Le conclusioni di questo studio sono in linea con quelle di trial molto più ampi e quindi anche molto più costosi di confronto tra i tre inibitori, ma Ellis ha sottolineato l’importanza di utilizzare biomarker quali il Ki67 come indice della proliferazione per valutare la riposta biologica ai farmaci. “Se si può dimostrare che due farmaci sono biologicamente equivalenti con poche centinaia di pazienti” ha detto l’autore, “non è il caso di sprecare tempo e denaro in trial di superiorità che confrontino gli stessi agenti su migliaia di partecipanti”.Tuttavia, ha aggiunto, “se un farmaco si dimostra superiore a un altro in un piccolo trial, a quel punto vale la pena farne uno più grosso per valutare gli outcome”. Il punto cruciale, fa notare Ellis, è quello dell’allocazione delle risorse da destinare alla ricerca.

In termini più specifici, un’altra questione essenziale ancora da risolvere è come trattare al meglio le donne resistenti agli inibitori dell’aromatasi. Queste pazienti hanno infatti una prognosi infausta e attualmente non esistono terapie mirate per questo sottogruppo.

Matthew J. Ellis, et al. Randomized Phase II Neoadjuvant Comparison Between Letrozole, Anastrozole, and Exemestane for Postmenopausal Women With Estrogen Receptor–Rich Stage 2 to 3 Breast Cancer: Clinical and Biomarker Outcomes and Predictive Value of the Baseline PAM50-Based Intrinsic Subtype—ACOSOG Z1031. J Clin Oncol 2011; published online before print May 9, 2011, doi: 10.1200/JCO.2010.31.6950.
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