Livelli ridotti di timidilato sintasi (TS), un enzima che regola la sintesi de novo del DNA, in combinazione con livelli elevati di FPGS predicono la risposta al farmaco pemetrexed nei pazienti con mesotelioma pleurico maligno. E’ quanto emerso da uno studio pubblicato sul Journal of Thoracic Oncology.

Come spiegato dagli esperti, pemetrexed è un farmaco  citotossico che inibisce alcuni enzimi coinvolti nella sintesi delle purine e delle pirimidine. Il target principale del medicinale è la timidilato sintasi (TS). Una volta entrato all’interno delle cellule il farmaco viene convertito nella forma attiva dall’enzima FPGS (folylpoly-γ-glutamate synthetase).

Studi precedenti avevano ipotizzato che livelli ridotti di TS potessero identificare i pazienti in grado di beneficiare della terapia con pemetrexed, ma i risultati erano inconclusivi e a volte contraddittori. Questo studio ha chiarito che solo in combinazione con livelli elevati di FPGS, livelli ridotto di TS possono predire la risposta al farmaco nei pazienti con mesotelioma pleurico maligno.

I ricercatori hanno analizzato 84 pazienti con mesotelioma pleurico maligno trattati con pemetrexed. Gli esperti hanno osservato che solamente i soggetti che presentavano livelli ridotto di TS e livelli elevati di FPGS rispondevano al farmaco. Livelli elevati di FPGS permettono, infatti, al farmaco di rimanere più a lungo all’interno delle cellule, prolungando il tempo di azione del medicinale contro TS.
I soggetti con livelli ridotti di TS ed elevati di FPGS rispondevano maggiormente al farmaco e avevano una sopravvivenza maggiore rispetto ai controlli.

In base a questi risultati gli esperti raccomandano gli oncologi di misurare i livelli di TS e FPGS per stabilire se i pazienti possano essere trattati in modo efficace con il farmaco, oppure se sia il caso di utilizzare un altro trattamento. Comunque, ulteriori studi osservazionali sono necessari per analizzare più in dettaglio il ruolo di questi biomarcatori nel predire la risposta alla terapia.

Il farmaco è usato per il trattamento di due tipi di tumore ai polmoni: il mesotelioma pleurico maligno in combinazione con cisplatino nei pazienti non sottoposti a chemioterapia precedentemente e con tumori impossibili da rimuovere chirurgicamente; il carcinoma polmonare “non a piccole cellule” in stadio avanzato di tipo “non squamoso”; in questo caso il farmaco è utilizzato in combinazione con cisplatino nei pazienti non trattati in precedenza o da solo nei pazienti sottoposti a una previa terapia antitumorale. Può inoltre essere impiegato come terapia di mantenimento nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento chemioterapico a base di platino.

Il mesotelioma pleurico maligno è una forma tumorale relativamente rara e molto aggressiva che origina dal mesotelio, la sottile membrana che riveste e protegge i polmoni. Il mesotelio è costituito da due strati, uno che circonda il polmone (pleura viscerale) e l’altro che forma un rivestimento “a sacco” intorno ad esso (pleura parietale) all’interno della cassa toracica. Tra questi due foglietti si raccoglie normalmente una piccola quantità di liquido lubrificante, come un’intercapedine, che consente ai polmoni di espandersi nella gabbia toracica durante i movimenti respiratori. Tra tutte le forme di mesotelioma maligno quello pleurico è il più frequente, rappresentando da solo circa l’80% di tutti i mesoteliomi.

Il fattore di rischio principale per lo sviluppo del mesotelioma è l’esposizione all’amianto. L’80% dei mesoteliomi riconosce infatti nell’esposizione all’asbesto la causa del tumore, ma solo il 5% delle persone esposte si ammalano di mesotelioma. Tutto ciò fa pensare che vi possano essere anche altre cause o concause di malattia. Una delle concause più studiate è il virus SV 40, che è risultato essere in grado di provocare il mesotelioma nei topi ed è stato ritrovato in alcune forme di mesotelioma pleurico dell’uomo. Sono state descritte anche rare forme familiari di mesotelioma pleurico, legate cioè ad una mutazione a livello genetico, che può essere trasmessa da una generazione all’altra.

Christoph, Daniel C.; Asuncion, Bernadette Reyna et al.,  Folylpoly-Glutamate Synthetase Expression Is Associated with Tumor Response and Outcome from Pemetrexed-Based Chemotherapy in Malignant Pleural Mesothelioma, Journal of Thoracic Oncology. 7(9):1440-1448, September 2012. doi: 10.1097/JTO.0b013e318260deaa
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