Mesotelioma pleurico maligno, aggiunta di bevacizumab allunga la vita

L'aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia standard prolunga la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con mesotelioma pleurico maligno, seppure a prezzo di un aumento della tossicitą. Lo evidenziano i risultati dello studio MAPS (Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study), uno studio multicentrico di fase III, randomizzato e in aperto, uscito da poco su The Lancet.

L'aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia standard prolunga la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con mesotelioma pleurico maligno, seppure a prezzo di un aumento della tossicità. Lo evidenziano i risultati dello studio MAPS (Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study), uno studio multicentrico di fase III, randomizzato e in aperto, uscito da poco su The Lancet.

"In una malattia così terribile, dovuta quasi esclusivamente all’esposizione professionale all'amianto, che ucciderà ancora centinaia di migliaia di lavoratori nei decenni futuri, questo è il primo messaggio di speranza che dice che una terapia mirata potrebbe influenzare la storia naturale di questo tumore” ha detto il primo firmatario dello studio, Gérard Zalcman dell’Hospital Bichat-Claude Bernard e dell’Università Paris-Diderot di Parigi, in un’intervista.

Nella prima metà dello studio MAPS i ricercatori avevano evidenziato una percentuale di controllo della malattia a 6 mesi del 57% nel gruppo bevacizumab, senza segnali di tossicità imprevisti.

Nella parte di fase III del trial, Zalcman e gli altri autori, riuniti nel French Cooperative Thoracic Intergroup, hanno valutato l'effetto sulla sopravvivenza dell’aggiunta di bevacizumab (15 mg/kg) a cisplatino più pemetrexed, l'attuale standard di cura, nel trattamento di prima linea del mesotelioma pleurico maligno in stadio avanzato.

Lo studio ha coinvolto un totale di 448 pazienti arruolati presso 73 centri transalpini tra il 2008 e il 2014, e assegnati in modo casuale e in rapporto 1:1 al trattamento con cisplatino più pemetrexed (regime PC, 225 pazienti) oppure con cisplatino-pemetrexed più bevacizuamb (regime PCB, 223 pazienti).

Potevano partecipare allo studio soggetti con mesotelioma pleurico maligno confermato dall’istologia, non più vecchi di 75 anni, non sottoposti in precedenza ad alcuna chemioterapia, con un performance status pari a 0-2 e che non avevano avuto alcun sanguinamento o trombosi. Coloro che avevano un versamento pleurico potevano essere sottoposti a pleurodesi con talco al momento della toracoscopia diagnostica.

Aggiungendo bevacizumab al regime chemioterapico si è osservato un prolungamento di 2,7 mesi dell’OS mediana (P = 0,0167), passata da 16,1 mesi nel braccio PC a 18,8 mesi nel braccio PCB (HR 0,77; IC al 95% 0,62-0,95; P = 0,0167).

L’aggiunta dell’anticorpo si è associata anche a un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana, che è stata rispettivamente di 9,2 mesi nel gruppo trattato con bevacizumab contro 7,3 mesi.

Inoltre, i pazienti che hanno dovuto sospendere la terapia di prima linea a causa della progressione della malattia sono stati significativamente più numerosi nel gruppo PC (87,1%) rispetto al gruppo PCB (62,8%).

Entrambi i gruppi di trattamento hanno mostrato miglioramenti dei sintomi respiratori e del dolore, ma i pazienti del gruppo i PCB hanno mostrato in misura maggiore un miglioramento della stanchezza. 

Livelli elevati di VEGF sono risultati associati con PFS e OS inferiori; tuttavia, nello studio, i  pazienti con concentrazioni di VEGF sopra e sotto i valori medi hanno tratto un beneficio simile da bevacizumab.

Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, l’incidenza degli eventi avversi di grado 3-4 è risultata del 71% nel gruppo trattato con bevacizumab contro (62% nel gruppo trattato con la sola chemio e nel primo gruppo un maggior numero di pazienti (24,3% contro 6%) ha dovuto interrompere il trattamento a causa di effetti tossici.

Dopo una analisi ad interim programmata, il comitato indipendente di monitoraggio dei dati ha raccomandato l'interruzione anticipata dello studio per la superiorità dimostrata dal regime contenente bevacizumab.

"Questo è il primo studio di fase III positivo nel mesotelioma da 12 anni a questa parte e dalla registrazione di pemetrexed" ha detto Zalcman. "L'aumento di 2,75 mesi della sopravvivenza globale mediana è clinicamente significativo per i pazienti trattati a lungo con bevacizumab come mantenimento … ed è della stessa importanza di quello osservato 10 anni fa nello studio ECOG su bevacizumab nel cancro al polmone non a piccole cellule" ha aggiunto l’autore.

Zalcman ha anche sottolineato che bevacizumab dovrebbe diventare il trattamento standard nei pazienti in cui non è indicata la chirurgia curativa (praticamente abbandonata in Europa dal momento che non ha mai mostrato alcun beneficio di sopravvivenza rispetto al trattamento medico o al debulking chirurgico palliativo), e che non presentano controindicazioni al trattamento con bevacizumab (cioè comorbilità cardiovascolari gravi o un’età superiore ai 75 anni, dal momento che i pazienti anziani non sono stati inclusi in questo studio).

"Il ruolo importante del pathway del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) nel mesotelioma è noto da molti anni, ma gli studi su inibitori del VEGF utilizzanti in monoterapia hanno dato risultati deludenti" osserva Marjorie G. Zauderer, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York , in un editoriale di commento. "I risultati dello studio di Zalcman e colleghi giustificano l'uso di routine di bevacizumab in aggiunta a cisplatino e pemetrexed per il mesotelioma non operabile" aggiunge l’esperta.

L’oncologa ha anche detto in un’intervista di essere stata piacevolmente sorpresa dal fatto che i pazienti del braccio trattato con cisplatino e pemetrexed abbiano avuto risultati migliori rispetto alle loro controparti storiche nello studio originale EMPHACIS. “Penso che questo la dica lunga sui progressi che abbiamo fatto nel trattamento di questa malattia, anche in assenza di approvazioni di nuovi farmaci" ha affermato la specialista.

Quando il regime PCB non funziona, "i pazienti dovrebbero essere arruolati in studi clinici. Quando ciò non è possibile, si usano comunemente vinorelbina e gemcitabina. Anche i dati emergenti sull'immunoterapia sono anche molto promettenti" ha proseguito l’oncologa.

Infine, ha concluso la Zauderer, “anche nelle malattie rare sono possibili ampi studi randomizzati e sono stati fati progressi, ma bisogna lavorare insieme per avere successo. Occorre progettare sperimentazioni innovative che facciano fare passi avanti nel modo con cui valutiamo l’efficacia dei farmaci e migliorare il processo di approvazione dei nuovi agenti".

G. Zalcman, et al. Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. The Lancet 2016; http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)01238-6.
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