Metabolomica batterica, alla ricerca di un possibile collegamento con il tumore

I microbi che rivestono le superfici epiteliali dell'organismo (microbiota) hanno sempre suscitato un notevole interesse scientifico a causa della composizione molto variegata di queste comunitÓ biologiche, della loro interazione complessa e dinamica con l'ospite e delle modalitÓ con cui condizionano lo stato di salute e di malattia.

I microbi che rivestono le superfici epiteliali dell’organismo (microbiota) hanno sempre suscitato un notevole interesse scientifico a causa della composizione molto variegata di queste comunità biologiche, della loro interazione complessa e dinamica con l’ospite e delle modalità con cui condizionano lo stato di salute e di malattia.

Spesso il microbiota ha un rapporto “commensale” con l’ospite, il che significa che non causa danni nè benefici. In realtà, con l’evoluzione delle conoscenze scientifiche, è chiaro che esso rappresenta una componente vitale dell’epitelio intestinale e contribuisce allo stato di salute dell’organismo umano svolgendo importanti funzioni fisiologiche, tra cui produrre elementi essenziali per l’organismo, generare energia e regolare la risposta immunitaria.

I ricercatori si sono concentrati sul microbiota intestinale, che rappresenta la parte principale dell’ecosistema batterico del corpo umano. Poiché è sempre più evidente il vantaggio della complessa interazione tra i batteri, l’epitelio intestinale e il sistema immunitario, ogni modifica dei batteri che compongono il microbiota può alterare questa interazione reciproca e concorrere nella comparsa di numerosi stati patologici.

L’interazione tra microbiota e ospite produce numerosi metaboliti, alcuni dei quali possono potenzialmente essere coinvolti nella carcinogenesi. Comunque, nonostante l’evidenza di un legame tra microbiota e tumori, non è chiaro se questo sia la causa o la conseguenza. E’ fondamentale capire quindi l’impatto del microbioma sulla malattia neoplastica, e l’applicazione della metabolomica batterica, cioè lo studio dei loro profili metabolici, può essere la chiave per decifrarlo. Questa nuova scienza può essere utile per fare una diagnosi precoce della malattia e per lo sviluppo di nuovi biomarker tumorali prognostici e di nuove potenziali strategie terapeutiche focalizzate sulla manipolazione del microbiota.


Disbiosi nel tumore
Alcune variazioni del microbiota creano uno squilibrio nell’interazione reciproca tra i batteri, nota come disbiosi, che può avere conseguenze negative sull’ospite, tra cui la comparsa di numerose patologie, compresi diversi tipi di tumori. Alcuni batteri, come Helicobacter pylori, responsabile di una delle infezioni più frequenti a livello mondiale, può predisporre i pazienti allo sviluppo del carcinoma gastrico. Dal momento che la maggior parte dei batteri commensali si trova nel tratto gastrointestinale, gli studi più importanti sul microbioma sono state eseguiti in pazienti con neoplasia gastrointestinali, in particolare nel tumore del colonretto. Differenze di composizione del microbiota possono essere osservate nei pazienti con carcinoma del colonretto rispetto agli individui sani e tra i tessuti neoplastici e quelli sani adiacenti. La disbiosi batterica a livello intestinale e di altre superfici è attualmente correlata all’aumento del numero di diversi tipi di tumori

Impatto del microbiota sull’immunoterapia
Oltre al suo ruolo proposto nella carcinogenesi, il microbiota può svolgere una funzione importante nel mediare gli effetti delle terapie oncologiche. Infatti, la presenza di specifiche specie batteriche è stata associata all’efficacia e alla tossicità di farmaci chemioterapici e dell’immunoterapia. Inoltre, è stato dimostrato che l’uso di antibiotici ad ampio spettro fino a un mese prima di un trattamento con inibitori di checkpoint ha ridotto la sopravvivenza libera da progressione di malattia e la sopravvivenza globale in pazienti con carcinoma metastatico del rene. In altri studi su modelli animali, la presenza di Bifidobacterium spp, Bacteroides thetaiotaomicron e Bacteroides fragilis non tossicogenico può migliorare l’efficacia degli immuno checkpoint inibitori.

Causa o conseguenza?
Nonostante una migliore conoscenza delle alterazioni specifiche presenti nella disbiosi dei pazienti oncologici, non c’è ancora un consensus se e come questa disbiosi possa avere un impatto sulla carcinogenesi. In particolare, non è chiaro se la disbiosi è una causa o una conseguenza del tumore: è possibile che entrambi gli eventi siano realistici, cioè che alcuni batteri “driver” siano direttamente coinvolti nella genesi dei tumori e che altri batteri “passeggeri” sfruttino il microambiente tumorale per la loro crescita.

Alcune evidenze scientifiche mostrano che il microbiota può con ogni probabilità influenzare la fase iniziale e la progressione del tumore modulando i processi dell’organismo caratteristici del tumore, tra cui lo stato infiammatorio, l’elusione del sistema immunitario e il danno del DNA.

I ricercatori stanno utilizzando quindi sempre di più la metabolomica e altre discipline correlate (proteomica, transcriptomica) per caratterizzare meglio il microbioma dal punto di vista funzionale. La metabolomica è di particolare interesse poichè il metabolismo del microbiota e dell’ospite sono legati in maniera indissolubile e i metaboliti batterici hanno un impatto diretto sull’ospite.

Vie metaboliche microbiche
Le vie metaboliche microbiche meglio studiate sono quelle degli acidi grassi a catena breve (SCFA), prodotti dal metabolismo delle fibre dietetiche che non vengono digerite dall’ospite, e degli acidi biliari secondari (SBA).

Gli SCFA sono presenti in molte cellule, soprattutto nelle cellule assorbenti intestinali, dove vengono utilizzate come substrato per produrre energia primaria. Esse agiscono anche come molecole di segnalazione intracellulare e extracellulare, attivando le vie che regolano il metabolismo lipidico e glucidico. Inoltre, possono avere un impatto anche sul processo di trascrizione, inibendo gli enzimi epigenetici. Infine, hanno un ruolo importante nella regolazione della risposta immunitarie e dell’infiammazione.

In condizioni di disbiosi, il numero di specie batteriche che producono SCFA è notevolmente ridotto. Si ritiene che gli SCFA abbiano diversi effetti antitumorali, tra cui la stimolazione della risposta immunitaria antitumorale. Inoltre, a causa del metabolismo alterato, le cellule neoplastiche non possono utilizzare facilmente gli SCFA come fonte di energia; di conseguenza, si accumulano nel citoplasma e sensibilizzano le cellule del colon verso l’apoptosi.

Gli acidi biliari primari sono prodotti nel fegato e secreti a livello intestinale per la digestione dei grassi, e vengono metabolizzati dal microbiota a SBA, soprattutto acido deossicolico e litocolico. Contrariamente ai SCFA, si ritiene che gli SBA siano in grado di promuovere la carcinogenesi, dal momento che sono coinvolti nel danno del DNA a causa della loro capacità di produrre radicali liberi dell’ossigeno e specie reattive dell’azoto. Elevati livelli di SBA e ridotti livelli di SCFA potrebbero spiegare l’associazione tra diete ad alto contenuto di grassi e aumento del rischio di carcinoma del colonretto, e tra diete ad alto contenuto di fibre e riduzione del rischio di cancro.

Molti studi sperimentali hanno iniziato ad includere le analisi metabolomiche nel loro disegno. Oltre alle applicazioni terapeutiche, i ricercatori stanno anche valutando il microbioma come fonte potenziale di biomarker oncologici. L’identificazione di specie batteriche o di loro prodotti metabolici indicativi di rischio oncologico potrebbe consentire un intervento più precoce, soprattutto nei tumori più difficili da diagnosticare in uno stadio precoce, come il tumore del pancreas. Potrebbero essere anche usati come biomarker prognostici o predittivi di risposta al trattamento.

Metabolomica batterica, alla ricerca di un possibile collegamento con il tumore
I microbi che rivestono le superfici epiteliali dell’organismo (microbiota) hanno sempre suscitato un notevole interesse scientifico a causa della composizione molto variegata di queste comunità biologiche, della loro interazione complessa e dinamica con l’ospite e delle modalità con cui condizionano lo stato di salute e di malattia.

Spesso il microbiota ha un rapporto “commensale” con l’ospite, il che significa che non causa danni nè benefici. In realtà, con l’evoluzione delle conoscenze scientifiche, è chiaro che esso rappresenta una componente vitale dell’epitelio intestinale e contribuisce allo stato di salute dell’organismo umano svolgendo importanti funzioni fisiologiche, tra cui produrre elementi essenziali per l’organismo, generare energia e regolare la risposta immunitaria.

I ricercatori si sono concentrati sul microbiota intestinale, che rappresenta la parte principale dell’ecosistema batterico del corpo umano. Poiché è sempre più evidente il vantaggio della complessa interazione tra i batteri, l’epitelio intestinale e il sistema immunitario, ogni modifica dei batteri che compongono il microbiota può alterare questa interazione reciproca e concorrere nella comparsa di numerosi stati patologici.

L’interazione tra microbiota e ospite produce numerosi metaboliti, alcuni dei quali possono potenzialmente essere coinvolti nella carcinogenesi. Comunque, nonostante l’evidenza di un legame tra microbiota e tumori, non è chiaro se questo sia la causa o la conseguenza. E’ fondamentale capire quindi l’impatto del microbioma sulla malattia neoplastica, e l’applicazione della metabolomica batterica, cioè lo studio dei loro profili metabolici, può essere la chiave per decifrarlo. Questa nuova scienza può essere utile per fare una diagnosi precoce della malattia e per lo sviluppo di nuovi biomarker tumorali prognostici e di nuove potenziali strategie terapeutiche focalizzate sulla manipolazione del microbiota.


Disbiosi nel tumore

Alcune variazioni del microbiota creano uno squilibrio nell’interazione reciproca tra i batteri, nota come disbiosi, che può avere conseguenze negative sull’ospite, tra cui la comparsa di numerose patologie, compresi diversi tipi di tumori. Alcuni batteri, come Helicobacter pylori, responsabile di una delle infezioni più frequenti a livello mondiale, può predisporre i pazienti allo sviluppo del carcinoma gastrico. Dal momento che la maggior parte dei batteri commensali si trova nel tratto gastrointestinale, gli studi più importanti sul microbioma sono state eseguiti in pazienti con neoplasia gastrointestinali, in particolare nel tumore del colonretto. Differenze di composizione del microbiota possono essere osservate nei pazienti con carcinoma del colonretto rispetto agli individui sani e tra i tessuti neoplastici e quelli sani adiacenti. La disbiosi batterica a livello intestinale e di altre superfici è attualmente correlata all’aumento del numero di diversi tipi di tumori

Impatto del microbiota sull’immunoterapia

Oltre al suo ruolo proposto nella carcinogenesi, il microbiota può svolgere una funzione importante nel mediare gli effetti delle terapie oncologiche. Infatti, la presenza di specifiche specie batteriche è stata associata all’efficacia e alla tossicità di farmaci chemioterapici e dell’immunoterapia. Inoltre, è stato dimostrato che l’uso di antibiotici ad ampio spettro fino a un mese prima di un trattamento con inibitori di checkpoint ha ridotto la sopravvivenza libera da progressione di malattia e la sopravvivenza globale in pazienti con carcinoma metastatico del rene. In altri studi su modelli animali, la presenza di Bifidobacterium spp, Bacteroides thetaiotaomicron e Bacteroides fragilis non tossicogenico può migliorare l’efficacia degli immuno checkpoint inibitori.

Causa o conseguenza?

Nonostante una migliore conoscenza delle alterazioni specifiche presenti nella disbiosi dei pazienti oncologici, non c’è ancora un consensus se e come questa disbiosi possa avere un impatto sulla carcinogenesi. In particolare, non è chiaro se la disbiosi è una causa o una conseguenza del tumore: è possibile che entrambi gli eventi siano realistici, cioè che alcuni batteri “driver” siano direttamente coinvolti nella genesi dei tumori e che altri batteri “passeggeri” sfruttino il microambiente tumorale per la loro crescita.

Alcune evidenze scientifiche mostrano che il microbiota può con ogni probabilità influenzare la fase iniziale e la progressione del tumore modulando i processi dell’organismo caratteristici del tumore, tra cui lo stato infiammatorio, l’elusione del sistema immunitario e il danno del DNA.

I ricercatori stanno utilizzando quindi sempre di più la metabolomica e altre discipline correlate (proteomica, transcriptomica) per caratterizzare meglio il microbioma dal punto di vista funzionale. La metabolomica è di particolare interesse poichè il metabolismo del microbiota e dell’ospite sono legati in maniera indissolubile e i metaboliti batterici hanno un impatto diretto sull’ospite.

Vie metaboliche microbiche

Le vie metaboliche microbiche meglio studiate sono quelle degli acidi grassi a catena breve (SCFA), prodotti dal metabolismo delle fibre dietetiche che non vengono digerite dall’ospite, e degli acidi biliari secondari (SBA).

Gli SCFA sono presenti in molte cellule, soprattutto nelle cellule assorbenti intestinali, dove vengono utilizzate come substrato per produrre energia primaria. Esse agiscono anche come molecole di segnalazione intracellulare e extracellulare, attivando le vie che regolano il metabolismo lipidico e glucidico. Inoltre, possono avere un impatto anche sul processo di trascrizione, inibendo gli enzimi epigenetici. Infine, hanno un ruolo importante nella regolazione della risposta immunitarie e dell’infiammazione.

In condizioni di disbiosi, il numero di specie batteriche che producono SCFA è notevolmente ridotto. Si ritiene che gli SCFA abbiano diversi effetti antitumorali, tra cui la stimolazione della risposta immunitaria antitumorale. Inoltre, a causa del metabolismo alterato, le cellule neoplastiche non possono utilizzare facilmente gli SCFA come fonte di energia; di conseguenza, si accumulano nel citoplasma e sensibilizzano le cellule del colon verso l’apoptosi.

Gli acidi biliari primari sono prodotti nel fegato e secreti a livello intestinale per la digestione dei grassi, e vengono metabolizzati dal microbiota a SBA, soprattutto acido deossicolico e litocolico. Contrariamente ai SCFA, si ritiene che gli SBA siano in grado di promuovere la carcinogenesi, dal momento che sono coinvolti nel danno del DNA a causa della loro capacità di produrre radicali liberi dell’ossigeno e specie reattive dell’azoto. Elevati livelli di SBA e ridotti livelli di SCFA potrebbero spiegare l’associazione tra diete ad alto contenuto di grassi e aumento del rischio di carcinoma del colonretto, e tra diete ad alto contenuto di fibre e riduzione del rischio di cancro.

Molti studi sperimentali hanno iniziato ad includere le analisi metabolomiche nel loro disegno. Oltre alle applicazioni terapeutiche, i ricercatori stanno anche valutando il microbioma come fonte potenziale di biomarker oncologici. L’identificazione di specie batteriche o di loro prodotti metabolici indicativi di rischio oncologico potrebbe consentire un intervento più precoce, soprattutto nei tumori più difficili da diagnosticare in uno stadio precoce, come il tumore del pancreas. Potrebbero essere anche usati come biomarker prognostici o predittivi di risposta al trattamento.