Stando ai risultati di un nuovo studio di coorte appena uscito su Diabetes Care, la metformina, il farmaco più usato per il trattamento del diabete di tipo 2, potrebbe non offrire alcuna protezione nei confronti del tumore alla vescica.

Il dato in un certo senso sorprende perché alcuni studi osservazionali, in precedenza, hanno evidenziato un’associazione tra assunzione di metformina e riduzione di alcuni tumori, tra cui mammella, colon, fegato, polmone, prostata e pancreas. Inoltre, due recenti metanalisi hanno mostrato una riduzione complessiva del 30% di tutti i tumori con metformina rispetto ad altri farmaci antidiabete. Tuttavia, finora c’erano pochi dati disponibili sul cancro alla vescica, sottolineano gli autori nell’introduzione.

Il carcinoma della vescica, in particolare, è importante sia perché i pazienti affetti da diabete di tipo 2 hanno un rischio aumentato di circa il 40% di svilupparlo sia perché un altro farmaco antidiabetico, pioglitazone, è stato messo in relazione con un possibile aumento del rischio di questo tumore.

Nel nuovo studio, l’uso di metformina non è risultato associato a una diminuzione significativa del rischio di cancro della vescica in una coorte di pazienti seguiti per circa 2 anni (hazard ratio [HR], 0,81; IC al 95% 0,60-1,09). La coorte era formata da 87.600 pazienti inseriti nel The Health Improvement Network (THIN) database (un ampio database di cartelle cliniche elettroniche anonime raccolte presso ambulatori di medicina generale in tutto il Regno Unito).

“Nella popolazione di pazienti inglesi del database THIN non abbiamo trovato alcuna evidenza di una diminuzione del rischio di cancro alla vescica nei soggetti con diabete di tipo 2 che assumevano metformina" scrivono gli autori, guidati da Ronac Mamtani, dell’Abramson Cancer Center della University of Pennsylvania di Philadelphia.

Tuttavia Peter T. Donnan, professore di epidemiologia e biostatistica dell'Università di Dundee, in Scozia, non è d'accordo con la conclusione dei colleghi americani. "I risultati indicano una riduzione del 19% del rischio di cancro alla vescica associata all'uso di metformina. Il valore dell’HR non è in contrasto con i risultati precedenti dei singoli studi, né con quello delle due metanalisi citate tra le referenze" commenta l’esperto in un’intervista.

Donnan è uno degli autori di uno studio osservazionale pubblicato nel 2009, sempre su Diabetes Care, nel quale si era trovata un’associazione tra metformina e una riduzione significativa del rischio complessivo di cancro (HR 0,63). Anche se l’esperto riconosce che i risultati del lavoro dei colleghi americani non sono significativi dal punto di vista statistico, sostiene che comunque "la dimensione dell'effetto è importante, e non solo la significatività statistica". Inoltre, fa notare che un follow-up di soli 2 anni è relativamente breve per gli studi sui tumori.

Nel nuovo studio, gli autori hanno confrontato i dati estratti dal database THIN relativi a 71.472 nuovi utilizzatori di metformina con quelli di 16.128 nuovi utilizzatori di un'altra classe agenti per la cura del diabete di tipo 2 di uso corrente, le sulfoniluree, nel periodo tra il luglio 2000 e l’agosto 2010.

L'arco di tempo è stato scelto in modo da includere i dati su precedenti trattamenti con tiazolidinedioni (TZD), che nell'Unione europea sono stati approvati nel luglio 2000. Circa il 15% dei pazienti di entrambi i gruppi ha iniziato ad assumere TZD durante il follow-up.

Tuttavia, i ricercatori hanno selezionato solo i nuovi utilizzatori di metformina e sulfoniluree al fine di evitare i bias temporali che si erano verificati in studi precedenti in cui si era valutata l’associazione tra metformina e cancro. Ma Donnan ha sottolineato che in realtà anche altri autori, in altri studi, hanno fatto come Mamtani e il suo gruppo, e non è corretto affermare che tutti gli studi precedenti non abbiano tenuto conto di questo possibile bias.

I ricercatori americani hanno identificato in totale 262 casi di cancro alla vescica durante un follow-up di 221.406 anni-persona, di cui 196 nel gruppo trattato con metformina e 66 in quello trattato con sulfonilure. I tassi non aggiustati per 100.000 anni-persona sono risultati pari a 107,8 per la metformina e 166,7 per le sulfoniluree.

L' HR 0,81 è stato calcolato dopo aver aggiustato i dati in funzione di età, sesso, fumo, obesità e HbA1c. L'associazione non ha mostrato differenze in base al genere e non è cambiata in modo significativo dopo aggiustamento in funzione di altre terapie, tra cui i TZD, l’insulina, gli antipertensivi, le statine, l’aspirina o i farmaci antinfiammatori non steroidei.

Inoltre, gli autori non hanno trovato alcuna associazione tra la durata della terapia con metformina o una sulfonilurea e il rischio di cancro alla vescica, con un HR di 1,02 per 5 o più anni di uso di metformina rispetto a meno di un anno di utilizzo (P = 0,99 ). Né si è trovata alcuna evidenza di una riduzione del rischio di cancro alla vescica tra gli utilizzatori di metformina rispetto a coloro che prendevano una sulfonilurea dopo aver aggiustato i dati in base alla durata di utilizzo (P = 0,26).

"Lo studio è stato ben condotto e la definizione di esposizione è buona, gli autori hanno tenuto conto dei potenziali bias e hanno fatto diverse analisi di sensibilità" commenta Donnan, elogiando il lavoro dei colleghi. Tuttavia, l’esperto aggiunge che lo studio potrebbe essere stato sottodimensionato, il che spiegherebbe come mai “una riduzione clinicamente importante del rischio, pari al 19%, non è risultata statisticamente significativa".

“Il lavoro è utile per aggiungere altre informazioni sull’argomento, ma in sé non fa cambiare l'opinione generale , e in effetti il risultato è coerente con quello gli studi precedenti. Le metanalisi potrebbero essere aggiornate in modo da includere anche questo lavoro e occorre comunque fare studi più ampi e con maggiore potenza statistica perché questo non è conclusivo".

Mamtani stessi e i suoi colleghi nella discussione fanno notare che la metformina inibisce la crescita delle cellule tumorali mediante l’attivazione della protein chinasi attivata dall’AMP e la successiva inibizione a valle della proteina mTOR, che risulta implicata nella progressione di diversi tumori, tra cui quello alla vescica. Questo pathway potrebbe servire come target terapeutico per i pazienti che hanno già un tumore alla vescica, sottolineano i ricercatori.

"Nonostante non abbiamo trovato un effetto di prevenzione del tumore, i nostri risultati non dovrebbero dissuadere altri ricercatori dall’indagare il potenziale terapeutico della metformina nella progressione del tumore nei pazienti affetti da un carcinoma alla vescica conclamato" affermano Mamtani e i suoi colleghi.

Inoltre, suggeriscono, "per evitare distorsioni temporali, i prossimi studi in cui si valuterà l'effetto della metformina sull’incidenza del cancro dovrebbero ricorrere ad analisi in funzione del tempo per classificare e misurare accuratamente l'esposizione alla metformina . Analogamente , sarà importante utilizzare gli stessi metodi per studiare altri tumori che in lavori precedenti sono stati valutati come potenzialmente prevenibili con la metformina”.

R. Mamtani, et al. Incidence of Bladder Cancer in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Metformin or Sulfonylureas. Diabetes Care 2014; doi: 10.2337/dc13-1489.
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