Dati molto solidi di fase III e nuovi dati di conferma di fase II sul nuovo inibitore dell’enzima JAK2 SAR302503, in fase di sviluppo come trattamento contro la mielofibrosi, fanno pensare che il deposito della domanda di via libera alle autorità regolatorie potrebbe essere dietro l’angolo. 

Se dovesse avere l’ok, SAR302503 sarebbe il secondo farmaco in commercio della nuova classe degli inibitori di JAK2. È già disponibile sul mercato, infatti, ruxolitinib (Jakafi), lanciato negli Stati Uniti nel novembre 2011 e in Europa nel mese di agosto del 2012.

Nello studio pivotal di fase III JAKARTA, il trattamento con SAR302503 a due diversi dosaggi (400 mg e 500 mg), ha permesso di centrare l’endpoint primario, che consisteva in una riduzione del volume della milza di almeno il 35%, in linea con i dati già ottenuti in studi precedenti.

Questi risultati top-line erano già stati preannunciati, poco meno di 2 mesi fa, da Sanofi.Aventis, che sta sviluppando SAR302503. Ora, in occasione del congresso annuale della European Hematology Association (EHA), a Stoccolma, Moshe Talpaz, del Comprehensive Cancer Center dell’Università del Michigan di Ann Arbor, ha presentato nuovi dati di uno studio di fase II sull’inibitore e ha riferito che è ancora presto per presentare quelli dello studio JAKARTA.

Il trial di cui Talpaz ha illustrato i risultati aggiornati è uno studio randomizzato in aperto di dose-ranging effettuato su pazienti con mielofibrosi a rischio alto o intermedio-2. I pazienti sono stati trattati con SAR302503 per un periodo massimo di 24 settimane (sei cicli a 300, 400 o 500 mg) e l'efficacia della terapia è stata valutata dopo 12 e 24 settimane.

I dati indicano che i due dosaggi più elevati sono preferibili in termini di risposta. Il tasso di risposta obiettiva (definita come una riduzione del volume della milza) è stato valutato mediante risonanza magnetica alla fine del terzo ciclo. Gli endpoint secondari comprendevano la risposta della milza dopo sei cicli (riduzione del volume della milza di almeno il 35% rispetto al basale), la sicurezza e la risposta in termini di sintomi.

"I risultati a 3 e a 6 mesi non differiscono più di tanto" ha detto Talpaz, aggiungendo che le risposte sembrano essere durature. Infatti, le percentuali risposta della milza sono state del 30% sia dopo tre sia dopo sei cicli con 300 mg e, rispettivamente, del 50 e 60% con 400 mg e del 64 e 55% con 500 mg.

Inoltre, Talpaz ha riferito di avere nove pazienti che avevano partecipato a uno studio di fase I su SAR302503 che sono stati seguiti per quasi 5 anni e che hanno mantenuto la risposta nel tempo.

La risposta sintomatologica è stata valutata come percentuale di pazienti che hanno raggiunto una riduzione di almeno il 50% del punteggio del Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF), che è una somma di sei sintomi chiave costituzionali (sudorazione notturna, prurito, fastidio addominale, dolore addominale, dolore alle ossa, sazietà precoce).

La risposta è stata del 93% per quanto riguarda la sudorazione notturna, 71% per quanto riguarda il prurito, 56% per quanto riguarda il dolore addominale e 56% per la sazietà precoce.

Lo studio di fase III JAKARTA ha coinvolto 289 pazienti, con MF primaria a rischio intermedio-2 o alto, trattati con SAR302503 400 mg o 500 mg oppure con placebo una volta al giorno per 24 settimane (sei cicli). Sulla base dei risultati della fase II, non è chiaro se 500 mg siano sufficientemente attivi per controbilanciare le tossicità associate a quel dosaggio, ha spiegato Talpaz.

Se i dati di questo studio risulteranno abbastanza convincenti, SAR302503 potrebbe essere il secondo inibitore della JAK2 ad arrivare sul mercato, dopo ruxolitinib. I due agenti non sono del tutto sovrapponibili perché "In teoria, ruxolitinib inibisce la JAK1 e la 2, mentre SAR302503 è un inibitore più selettivo della JAK2.... Tuttavia, le sfumature di differenza tra i due potrebbero dipendere dalle caratteristiche dei pazienti che hanno partecipato agli studi clinici" ha detto Talpaz.

Ross Levine, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York, è un ricercatore che ha presentato alcuni studi al congresso della EHA. L’oncoematologo ha dimostrato che ruxolitinib inibisce la trasduzione del segnale nelle cellule sia mutanti sia non mutanti, suggerendo un nuovo meccanismo d'azione con cui gli inibitori di JAK possono offrire un beneficio clinico. "Abbiamo scoperto che gli inibitori della JAK2 colpiscono alcune citochine delle cellule i leucemiche e alcune delle cellule normali e che - fatto inatteso - c’è bisogno di colpirle entrambe per ottenere un beneficio" ha detto Levine.

Anche il ricercatore ha sottolineato che ruxolitinib inibisce la JAK2 e JAK1, mentre SAR302503 ha come bersaglio la JAK2 e altre chinasi, ed è possibile che i benefici di quest’ultimo siano dovuti all’effetto sulle altre chinasi.

Inoltre, ha aggiunto, i due agenti hanno una farmacocinetica differente. La questione da risolvere, secondo Levine, è come confrontare SAR302503 con gli altri inibitori di JAK in fase avanzata di sviluppo clinico, quali CYT387 (di YM Biosciences) e SB518 (di Bristol-Myers Squibb).

In ogni caso, ha sottolineato il ricercatore, per la prima volta è probabile che si potrà offrire un vantaggio ai pazienti con mielofibrosi rispetto alle terapie disponibili, anche se c’è bisogno di fare ancora di più. La speranza è quella di trovare combinazioni razionali di questi agenti che possano dare un beneficio più che additivo.

M. Talpaz, et al. Updated results from a randomized phase 2 dose-ranging study of the jak2-selective inhibitor sar302503 in patients with intermediate-2 or high-risk myelofibrosis (mf). EHA; abstract S1113.