Mielofibrosi, combinazione ruxolitinib-buparlisib: buona la sicurezza, ma l'efficacia non convince

La combinazione dell'inibitore orale di JAK ruxolitinib e buparlisib, entrambi a basse dosi, è risultata ben tollerata nello studio HARMONY, un trial di fase 1b pubblicato di recente su Haematologica, su pazienti adulti con mielofibrosi primaria o secondaria a rischio intermedio o alto.

La combinazione dell’inibitore orale di JAK ruxolitinib e buparlisib, entrambi a basse dosi, è risultata ben tollerata nello studio HARMONY, un trial di fase 1b pubblicato di recente su Haematologica, su pazienti adulti con mielofibrosi primaria o secondaria a rischio intermedio o alto. La combinazione ha mostrato anche una modesta efficacia. Tuttavia, gli sperimentatori hanno deciso di non continuare con lo sviluppo clinico del farmaco, proprio per la modesta entità del beneficio riscontrato.

"La tossicità dose-limitante e il profilo degli eventi avversi della combinazione sono risultati simili al profilo di sicurezza dei singoli farmaci e hanno portato a un beneficio clinico complessivamente moderato rispetto alla monoterapia con ruxolitinib" scrivono gli autori, guidati da Simon T. Durrant, del Royal Brisbane Hospital di Herston, in Australia. "Sulla base di questo profilo beneficio/ rischio complessivo e di quest’efficacia modesti, la combinazione ruxolitinib-buparlisib al momento non sarà portata avanti" aggiungono.

Il periodo di trattamento consisteva in 6 cicli di 28 giorni seguiti da un periodo di estensione del trattamento costituito da 6 cicli aggiuntivi. I partecipanti potevano continuare il trattamento nel periodo di estensione se non mostravano segni di progressione della malattia alla fine dei primi 6 cicli.

L'obiettivo principale dello studio  era stabilire la dose massima tollerata (MTD)/dose raccomandata per la fase 2 (RP2D) della combinazione ruxolitinib-buparlisib in pazienti che erano già stati trattati con un inibitore di JAK e in pazienti che non lo avevano ricevuto, mentre l'obiettivo secondario era valutare la sicurezza della combinazione.

In tutto, i ricercatori hanno arruolato 33 pazienti naïve a un inibitore di JAK e 30 già trattati in precedenza con questo farmaco. Il 46% dei pazienti aveva una mielofibrosi primaria, il 31,7% una mielofibrosi secondaria a policitemia vera e il 22,2% una mielofibrosi secondaria a una trombocitemia post-essenziale. Da notare che i pazienti già trattati con inibitori di JAK presentavano livelli di emoglobina e una conta piastrinica inferiori e una conta dei globuli bianchi più elevata rispetto ai pazienti naïve al basale.

Nella fase di dose-escalation, i partecipanti sono stati trattati con i seguenti livelli di dose: ruxolitinib 10 mg e buparlisib 60 mg (livello di dose 1; 15 pazienti), ruxolitinib 15 mg e buparlisib 60 mg (livello di dose 2; 42 pazienti), ruxolitinib 15 mg e buparlisib 80 mg (livello di dose 3; tre pazienti) e ruxolitinib 20 mg e buparlisib 80 mg (livello di dose 4; tre pazienti).

Tra i 42 pazienti trattati alla MTD, il 70,6% in ciascun gruppo ha raggiunto una riduzione ≥50% del punteggio totale dei sintomi entro la settimana 24. Inoltre, alcuni pazienti hanno mostrato un miglioramento della fibrosi del midollo osseo (uno in ciascun braccio) o una stabilizzazione (due nel braccio di pazienti naïve agli inibitori di JAK e quattro nel braccio di pazienti già trattati con inibitori di JAK).

Alla MTD, la durata mediana dell'esposizione a ruxolitinib è stata di 79,5 settimane (range: 12-167,6) tra i pazienti naïve all'inibitore JAK e 54,6 settimane (range: 8-151,3) tra quelli già trattati, mentre la durata mediana del trattamento con buparlisib è stata rispettivamente di 79,4 settimane (range: 2,4-167,4) e 54,5 settimane (range: 7,1-151,1).

Nel braccio dei pazienti naïve, 12 su 16 (il 75%) hanno raggiunto una riduzione ≥ 50% della lunghezza della milza all'inizio del periodo di estensione del trattamento e il numero è salito a 13 (86,7%) entro la fine dell’estensione. Nel braccio dei pazienti già trattati, invece, solo un terzo circa ha raggiunto questo livello di risposta (sei su 17, il 35,3%, all'inizio del periodo di estensione del trattamento e quattro su 11, il 36,4%, entro la fine). Inoltre, i pazienti trattati alla MTD nella fase di estensione che hanno raggiunto una riduzione del volume della milza ≥ 35% sono stati cinque su 9 (il 55,6%) nel braccio naïve all'inibitore di JAK e 3 su 7 (il 42,9%) nel braccio già trattato .

Si sono osservate cinque DLT durante il primo ciclo, di cui tre in pazienti naïve e due in pazienti già trattati. Tre pazienti hanno manifestato una trombocitopenia, di cui due naïve e uno già trattato, tutti a livelli di dose diversi. Un paziente naïve trattato al livello di dose 2 ha manifestato ansia, mentre uno trattato con il livello di dose 4 ha sviluppato depressione.

L'MTD/RP2D è stata fissata in 15 mg due volte al giorno per ruxolitinib e 60 mg una volta al giorno per buparlisib.

Complessivamente, un terzo dei pazienti in entrambi i gruppi ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi e ogni paziente ne ha manifestato almeno uno. Tra gli eventi avversi non ematologici, i più comuni nei 42 pazienti trattati alla MDT sono stati ansia, depressione, vertigini, dispnea e stomatite.

La trombocitopenia e l'anemia sono stati gli eventi avversi ematologici di qualunque grado più frequenti, con un’incidenza rispettivamente del 63,6% e 50% nel braccio dei pazienti naïve e del 55% in quello dei pazienti già trattati. Inoltre, la trombocitopenia di grado 3/4 è risultata più frequente fra i pazienti già trattati che non in quelli naïve: 35% contro 22,7%.

Gli eventi avversi gravi più comuni sono stati la polmonite (9,1% nei naïve e 15% nei pretrattati) e la piressia (rispettivamente 4,5% e 10%). Inoltre, nel 10% dei pazienti pretrattati la malattia è progredita trasformandosi in leucemia mieloide acuta rispetto al 4,5% dei pazienti naïve.

La frequenza delle infezioni e dei disturbi psichiatrici è risultata simile o leggermente superiore nel braccio dei pazienti pretrattati rispetto al braccio dei pazienti naïve.

Durante il trattamento si sono anche verificati sette decessi, ma nessuno correlato al trattamento in studio.

Con la combinazione dei due farmaci non si sono osservate DLT inattese e l'incidenza della trombocitopenia, dell’ansia e della depressione sono risultate coerenti con il profilo noto di entrambi i farmaci.

Nel complesso, gli autori concludono che la combinazione è stata ben tollerata, con un profilo di sicurezza gestibile, e che non si sono osservati nuovi segnali di sicurezza rispetto a quanto riportato in precedenza per ciascuno dei due agenti singoli.

Tuttavia, scrivono Durrant e i colleghi, "nel nostro studio, non si è osservato l'effetto sinergico previsto della combinazione sulla risposta della milza. La combinazione ha mostrato un effetto modesto …in entrambi i bracci e solo pochi pazienti hanno avuto un miglioramento o una stabilizzazione della fibrosi del midollo osseo”. I ricercatori avvertono che per interpretare questi dati, però, occorre tenere in considerazione due fattori: le dimensioni ridotte del campione e la breve durata dello studio.

S.T. Durrant, et al. Results from HARMONY: an open-label, multicentre, 2-arm, phase 1b, dose-finding study assessing the safety and efficacy of the oral combination of ruxolitinib and buparlisib in patients with myelofibrosis. Haematologica 2019; doi: 10.3324/haematol.2018.209965.
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