Mielofibrosi, con l'arrivo di ruxolitinib si aprono nuove prospettive di cura

Da poche settimane in Europa è stato approvato il primo farmaco per la terapia della mielofibrosi, una grave patologia ematologia di difficile trattamento e per la quale sino ad oggi non esisteva un farmaco specifico. Facciamo il punto sulla malattia e sulle nuove prospettive di cura con il Professor Francesco Passamonti, Direttore della Divisione di Ematologia dell'Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi di Varese.

Da poche settimane in Europa è stato approvato  il primo farmaco per  la terapia della mielofibrosi, una grave patologia ematologia di difficile trattamento e per la quale sino ad oggi non esisteva un farmaco specifico. Facciamo il punto sulla malattia e sulle nuove prospettive di cura con il Professor Francesco Passamonti, Direttore della Divisione di Ematologia dell'Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi di Varese.

Professor Passamonti  iniziamo dalla patologia, che cos' è la mielofibrosi?
La mielofibrosi è una malattia rara, di cui abbiamo scoperto parte delle basi molecolari nel 2005. Infatti il 60% circa dei pazienti con mielofibrosi presenta la mutazione V617F del gene JAK2. La malattia ha come caratteristica peculiare un'importante fibrosi a livello midollare con riduzione della componente mielopoietica midollare (ne deriva anemia e piastrinopenia) e un'espansione della mielopoiesi extramidollare determinante splenomegalia.
Esistono due forme di mielofibrosi, quella primaria e quella secondaria ad altre malattie mieloproliferative come la policitemia vera o la trombocitemia essenziale. L'incidenza della mielofibrosi è di circa 1,2 nuovi casi l'anno su 100.000 abitanti e pertanto ogni anno il numero di nuovi casi in Italia è circa 650 persone. La sopravvivenza media di questi pazienti è di 4-5 anni. In Italia sono circa 4000 le persone che soffrono di mielofibrosi.

Come si cura la mielofibrosi?
Non esiste una terapia specifica, ma si utilizzano chemioterapici specie in presenza di splenomegalia, e di leucocitosi o piastrinosi. Se c'è febbre, sudorazione e calo di peso corporeo (si arriva a perdere anche 15/20 kg) allora si usa il cortisone. Se è presente anemia, il farmaco generalmente impiegato è il cortisone. La mielofibrosi è una malattia molto eterogenea che si può presentare con splenomegalia e anemia, piastrinosi o piastrinopenia, leucocitosi o leucopenia associata spesso ai sopra riportati sintomi sistemici.

Quali farmaci chemioterapici vengono utilizzati?
Si utilizzano idrossiurea, busulfano, idarubicina e citosina arabinoside.

Come viene diagnosticata questa malattia?
La diagnosi è molto complessa e avviene attraverso la valutazione di dati clinici, molecolari e di istologia midollare. La diagnosi richiede sempre molta esperienza.
Il 60% di questi malati presenta la mutazione JAK2 (V617F) (gene Janus kinase 2). Questa mutazione altera la trasduzione del segnale intracellulare JAK-STAT attivandolo indipendentemente dalle richieste del corpo e generando la malattia mieloproliferativa. I pazienti affetti da mielofibrosi non portatori della mutazione JAK2 (V617F) potrebbero avere altre mutazioni del DNA che sostengono la malattia. Abbiamo infatti identificato nel 5-10% di questi pazienti mutazioni del gene MPL che codificano per il recettore della trombopoietina.

Quali sono i pazienti più colpiti?
La malattia colpisce più frequentemente le persone intorno ai 60 anni anche se abbiamo in cura molti pazienti con malattia insorta in età giovanile.
Oltre ai farmaci esistono altre strategie terapeutiche per curare questi pazienti?
E' possibile effettuare il trapianto allogenico di midollo osseo e in questi casi la sopravvivenza mediana a 5 anni è di circa il 50%. La mortalità legata al trapianto è purtroppo stimabile al 20-40%. Il trapianto pertanto viene riservato esclusivamente ai pazienti con malattia aggressiva e rapidamente progressiva e in età più giovane.

Qual è la sopravvivenza dei pazienti?
I pazienti possono essere distinti in quattro categorie di rischio: rischio alto (sopravvivenza media 2 anni), rischio intermedio-2 (sopravvivenza media 4 anni), rischio intermedio-1 (sopravvivenza media 8 anni) e rischio basso (sopravvivenza media 11 anni). I pazienti a rischio alto e intermedio-2 sono circa il 50% dei pazienti.

Quali sono i fattori di rischio per lo sviluppo della malattia?
I fattori di rischio sono: età superiore ai 65 anni, sintomi sistemici (febbre, sudorazione notturna, calo ponderale), anemia (emoglobina < 10g/dL), leucocitosi (globuli bianchi > 25 x109/L), blasti circolanti >1%.

Da poco, in Europa è stato approvato ruxolitinib. Qual è il meccanismo d'azione del farmaco?
Il farmaco inibisce l'attività chinasica di JAK2 e JAK1 coinvolti nell'ematopoiesi il primo e nello sistema infiammatorio il secondo. Agendo anche su STAT blocca la trasduzione del segnale JAK/STAT indipendentemente dalla mutazione (JAK2, MPL,..) che ne sostiene l'attivazione. Spegnendo questa via cellulare, contiene l'eccessiva produzione cellulare della malattia.

Qual è la sua attività clinica?
Il medicinale agisce su due punti: innanzitutto riduce la splenomegalia che è un fattore fortemente limitante la qualità di vita dei pazienti: la milza può occupare grande parte dell'addome. In questi casi il farmaco riduce il volume della milza e i conseguenti disturbi addominali. Ho visto pazienti che sono tornati ad alimentarsi regolarmente. Grazie al farmaco si potrebbero ridurre alcune complicanze vascolari.
Inoltre, il farmaco riduce i sintomi sistemici come febbre, sudorazione, prurito (alle volte fastidiosissimo), dolori ossei, fatigue. Una buona parte dei pazienti riacquista peso e migliora la propria qualità di vita e riprende persino a lavorare.

Qual è l'effetto del farmaco sulla sopravvivenza?
Lo studio di fase III (effettuato negli USA) pubblicato su New England Journal of Medicine che confrontava ruxolitinib con placebo ha mostrato un aumento della sopravvivenza nel gruppo trattato con il farmaco attivo.
In letteratura ci sono altri due studi che hanno affrontato il problema. Nello studio dei ricercatori della Mayo Clinic (USA) la sopravvivenza di 51 pazienti trattati con ruxolitinib è stata confrontata con quella di una coorte storica non matchata di 410 pazienti trattati nello stesso centro convenzionalmente: non sono emerse differenze in termini di sopravvivenza.
Un altro trial condotto dal mio gruppo in collaborazione con l'Ematologia di Niguarda (Milano) e l'MD Anderson Cancer Center di Houston (USA) ha confrontato la sopravvivenza di 107 pazienti trattati con rixolitinib con quella di 310 pazienti americani e italiani trattati con terapie convenzionali, ma che avevano le stesse caratteristiche dei pazienti trattati con ruxolitinb, quindi matchati.
Attualmente sono in corso altri studi condotti per valutare su scala più ampia l'effetto del farmaco sulla sopravvivenza.

Come si somministra il farmaco?
Ruxolitinib è somministrato per via orale in compresse da 5 mg in due dosaggi: 10 mg BID e 15 mg BID in base al numero di piastrine: 15 mg BID per piastrine tra 100 x109/L e 200 x109/L, 20 mg BID per piastrine tra superiori a 200 x109. Il farmaco generalmente risulta ben tollerato. Nello primo studio americano erano stati segnalati casi con sindrome infiammatoria acuta da sospensione improvvisa dell'assunzione, non registrati negli studi più recenti: si raccomanda quindi di non sospendere il farmaco repentinamente.
Bisogna monitorare bene la dose del farmaco, bisogna variarne la dose sulla base dell'emocromo, tutto il trattamento può essere ambulatoriale.