All’ASCO sono stati resi noti i dati di PERSIST-1 – uno studio randomizzato di Fase 3, volto alla registrazione, condotto su pacritinib nel trattamento della mielofibrosi. Pacritinib è un inibitore orale multichinasi in fase di sperimentazione, specifico per la JAK2 e la FLT3.
Lo studio dimostra che nei pazienti trattati con pacritinib i parametri chiave della malattia e i sintomi ad essa legati sono migliorati significativamente rispetto alla miglior terapia disponibile, a prescindere dalla conta piastrinica al momento dell’arruolamento 

La terapia ha prodotto un miglioramento dei casi di trombocitopenia e anemia grave, tale da rendere non più necessario il ricorso a trasfusioni per il 25% dei pazienti che ne erano dipendenti al momento dell’arruolamento 

I dati presentati all’ASCO (Abstract n. LBA7006) dimostrano che, messo a confronto con la miglior terapia disponibile (ad esclusione degli inibitori della JAK), pacritinib ha prodotto una riduzione del volume della milza e un miglioramento dei sintomi legati alla malattia in un numero di pazienti decisamente più alto. 

“La mielofibrosi è una rara forma cronica di tumore del sangue difficile da trattare, che necessità di nuove opportunità di cura che aiutino a superarne i numerosi sintomi, peculiari e opprimenti, che chi soffre di tale patologia deve sopportare quotidianamente, come il bisogno di trasfusioni di sangue, il dolore e la fatica debilitanti, ” ha dichiarato Claire Harrison, M.D., Ematologo Consulente, della Guy’s and St. Thomas’ NHS Foundation Trust, presso il Guy’s Hospital, Londra (Regno Unito), e uno dei ricercatori principali dello studio PERSIST-1. “Sulla base dei dati che dimostrano un miglioramento nella funzionalità del midollo osseo, pacritinib, come monoterapia, potrebbe essere in grado di modificare la malattia nei pazienti più gravi, e apre un ulteriore sentiero di sviluppo utilizzato in combinazione con altri agenti potenzialmente capaci di mutare la malattia.” 

Alla mielofibrosi è associato un consistente peggioramento della qualità della vita, nonché un periodo di sopravvivenza breve. Un sintomo tipico e debilitante della mielofibrosi è l’ingrossamento della milza (splenomegalia). Con il progredire della malattia, il corpo rallenta la produzione di importanti cellule del sangue e ad un anno dalla diagnosi l’incidenza di sintomi quali la trombocitopenia provocata dalla patologia (conta piastrinica molto bassa), l’anemia grave e la necessità di trasfusioni di sangue, aumenta significativamente.

I risultati di PERSIST-1 presentati durante l’ASCO 
PERSIST-1 è uno studio di Fase 3 randomizzato (2:1), controllato, volto alla registrazione, che confronta l’efficacia e la sicurezza di pacritinib rispetto alla miglior terapia disponibile (best available therapy - BAT) – compresi una gamma di trattamenti ad oggi utilizzati off-label - su 327 pazienti affetti da mielofibrosi (mielofibrosi primaria, mielofibrosi conseguente a policitemia vera o conseguente a trombocitopenia essenziale), a prescindere dalla conta piastrinica. Al momento dell’arruolamento, il 46% dei pazienti soffriva di trombocitopenia, il 32% aveva una conta piastrinica inferiore a 100.000 unità per microlitro (<100.000/µL), e il 16% dei pazienti aveva una conta piastrinica inferiore a 50.000 unità per microlitro (<50.000/µL); una conta piastrinica nella norma si colloca tra 150.000 e 450.000 unità per microlitro. La durata mediana del trattamento è stata di 16,2 mesi per i pazienti trattati con pacritinib, di 5,9 mesi per i pazienti trattati con la BAT. La maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto la BAT (79%) è stata alla fine spostata nel gruppo a cui veniva somministrato pacritinib.

Come è già stato reso noto, lo studio ha raggiunto il proprio obiettivo primario (i.e. riduzione del volume della milza pari o superiore al 35% rispetto al valore di partenza, misurato alla ventiquattresima settimana tramite RM o TC) nella popolazione randomizzata (ITT – Intent-to-treat). Questi risultati includevano pazienti affetti da trombocitopenia grave o potenzialmente letale. I dati presentati all’ASCO dimostrano che per quanto concerne la misurazione del volume della milza, la differenza più grande tra i due gruppi è stata riscontrata nei risultati ottenuti nei pazienti analizzabili caratterizzati da una conta piastrinica molto bassa (<50.000/µL): il 33,3% dei pazienti analizzabili a cui è stato somministrato pacritinib ha ottenuto una riduzione del volume della milza di almeno il 35%, rispetto a nessun paziente con la BAT (p=0,037). 

Oltre ad una riduzione statisticamente significativa del volume della milza, i malati trattati con pacritinib hanno sperimentato un miglioramento duraturo dei sintomi associati alla mielofibrosi, ovverosia del Total Symptom Score (TSS), così come viene misurato dal registro elettronico del Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF TSS e MPN-SAF TSS 2.0). 

Lo strumento che raccoglie i risultati riportati dal paziente ne rileva in un registro elettronico le sensazioni e le attività, in relazione alle proprie condizioni di salute e al trattamento assunto, tra cui: stanchezza, capacità di concentrarsi, senso immediato di sazietà, inedia, sudorazione notturna, prurito, dolore osseo, disturbi addominali, perdita di peso e febbre. Per quanto riguarda il secondo obiettivo dello studio (i.e. la porzione di pazienti che sperimenta una riduzione del TSS di almeno il 50% dall’inizio alla settimana 24), il gruppo trattato con pacritinib ha raggiunto un risultato superiore rispetto a quello trattato con la BAT, indipendentemente dalla conta piastrinica iniziale: nella popolazione ITT il 24,5% dei pazienti che hanno assunto pacritinib ha conseguito una riduzione del TSS di almeno il 50%, rispetto al 6,5% del gruppo che è stato trattato con la BAT; nella popolazione analizzabile il 40,9% dei pazienti che ha assunto pacritinib ha conseguito una riduzione del TSS di almeno il 50% rispetto al 9,9% del gruppo che è stato trattato con la BAT (p<0,0001). 

Il 25% dei pazienti trattati con pacritinib che erano gravemente anemici e che dipendevano da trasfusioni, avendo bisogno di almeno 6 unità di sangue nei 90 giorni precedenti all’inserimento nello studio, non ne erano più dipendenti, mentre nessun caso è stato registrato con la BAT (p<0,05). Tra i pazienti con il più basso livello di conta piastrinica iniziale (<50.000/μL), ai quali è stato somministrato pacritinib, è stato registrato un significativo incremento del numero delle piastrine nel corso del tempo rispetto alla BAT (p=0,003), con un incremento del 35% dal riferimento iniziale alla settimana 24. 

Gli effetti collaterali più frequenti, verificatisi con qualsiasi livello di gravità, nell’arco delle 24 settimane, nel 10% o più dei pazienti a cui è stato somministrato pacritinib, sono stati: moderata o lieve diarrea (53,2% vs 12,3% BAT), nausea (26,8% vs 6,6% BAT), anemia (22,3% vs 19,8% BAT), trombocitopenia (16,8% vs 13,2% BAT), e vomito (15,9% vs 5.7% BAT). Dei malati trattati con pacritinib, 3 hanno interrotto la terapia e 13 hanno sospeso temporaneamente la somministrazione (mediamente per una settimana) a causa della diarrea. Per tutta la durata del trattamento ai pazienti è stata somministrata una dose giornaliera intera di pacritinib. I disturbi gastrointestinali duravano circa una settimana, e pochi pazienti hanno interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali. Non è stato registrato nessun caso di effetti collaterali del tratto gastrointestinale di livello 4. 

Informazioni su pacritinib
Pacritinib è un inibitore orale multi-chinasi, specifico per la JAK2 e la FLT3. Gli enzimi della famiglia JAK sono una componente centrale nelle vie metaboliche attraverso le quali avviene la trasduzione del segnale, fondamentali per la normale crescita e lo sviluppo delle cellule del sangue, nonché per la sintesi delle citochine infiammatorie e delle risposte immunitarie. E’ stato dimostrato che le mutazioni in queste chinasi sono direttamente legate allo sviluppo di una varietà di tumori connessi al sangue, comprese le neoplasie mieloproliferative (NMP), le leucemie e i linfoma. Il chinoma di pacritinib suggerisce che può essere utile nel trattamento della leucemia mieloide acuta (LMA), della sindrome mielodisplastica (SMD), della leucemia mielocitica cronica (LMC) e nella leucemia linfocitica cronica (LLC), grazie alla forte inibizione delle vie metaboliche c-fms, IRAK1, JAK2 and FLT3.1

Informazioni sulla mielofibrosi e le neoplasie mieloproliferative
La mielofibrosi è una delle tre tipologie di neoplasie mieloproliferative (NMP), che sono un ristretto gruppo di tumori del sangue. Le tre principali tipologie di NMP sono la mielofibrosi, la policitemia vera, e la trombocitemia essenziale. La mielofibrosi è una patologia cronica, critica e potenzialmente mortale del midollo osseo causata da un accumulo di cellule maligne nel midollo osseo che innescano una risposta infiammatoria provocando cicatrici nello stesso e, limitandone la capacità di produrre globuli rossi, induce la milza e il fegato ad assumere questa funzione facendo le veci del midollo. I sintomi che derivano da questa malattia comprendono l’ingrandimento della milza, anemia, stanchezza estrema e dolore.

Si stima che ci sono circa 300.000 persone che vivono con sindromi mieloproliferative negli Stati Uniti, di cui circa 18.000 sono rappresentati da persone affette da mielofibrosi. In Europa, i livelli di morbilità variano ampiamente da fonte a fonte. I malati di mielofibrosi hanno un’età mediana di 64 anni al momento in cui viene diagnosticata3, e circa il 20% dei pazienti finisce con lo sviluppare la leucemia acuta mieloide. La sopravvivenza mediana per pazienti ad alto rischio è inferiore all’anno e mezzo; il periodo di sopravvivenza medio per i malati di mielofibrosi in generale è di 6 anni.