Mielofibrosi: risultati 'impressionanti' dopo il cambio dello schema di condizionamento del trapianto

In occasione dell'European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Annual Meeting del 2019, un gruppo di ricerca Italiano ha dimostrato che in pazienti con mielofibrosi in procinto di essere sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) passati da uno schema di condizionamento a base di ciclosporina a uno a base di busulfan, le percentuali di recidiva e di mortalitÓ sono diminuite in maniera significativa.

In occasione dell’European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Annual Meeting del 2019, un gruppo di ricerca Italiano ha dimostrato che in pazienti con mielofibrosi in procinto di essere sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) passati da uno schema di condizionamento a base di ciclosporina a uno a base di busulfan, le percentuali di recidiva e di mortalità sono diminuite in maniera significativa.

Lo studio ha confrontato gli outcome dei trapianti eseguiti in due periodi (2000–2010 e 2011–2018) in oltre 160 pazienti con mielofibrosi. Tra questi due periodi, la maggior parte dei pazienti ha modificato lo schema di condizionamento: da uno a base di ciclosporina a uno contenente tiotepa, busulfan e fludarabina (TBF).

Patrizia Chiusolo, Professore associato di Ematologia dell’Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma, ha mostrato che, confrontando i due periodi, la percentuale di recidiva a 5 anni si è ridotta dal quasi 40% a poco sopra il 10%. Nello stesso tempo, le percentuali di mortalità a 5 anni sono diminuite dal 66% a meno del 40%: è stato calcolato che lo schema di condizionamento TBF ha permesso di migliorare del 60% la sopravvivenza.

Questo è stato sottolineato dall’elevata percentuale di chimerismo completo con il donatore ottenuto entro 100 giorni con il nuovo regime. Comunque, le percentuali di graft versus host disease (GVHD) erano immutate tra i due periodi.

Chiusolo ha affermato che la causa del miglioramento dei risultati con il nuovo schema di condizionamento può essere dovuto alla dose ridotta del busulfan. "Forse siamo in grado di ottenere un risultato addirittura migliore non solo in termini di sopravvivenza globale ma anche di bassa mortalità da trapianto," ha affermato, notando anche che i centri hanno eseguito meno splenectomie dopo il 2010 per ridurre la mortalità post-trapianto, e pertanto non hanno più trattato pazienti con milze ingrossate.

Donal McLornan, consulente ematologo al Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust, Londra, che ha moderato la sessione, ha detto che i risultati sono "eclatanti." Le percentuali di risposta "sono molto diverse da quanto osservato finora in studi retrospettivi e prospettici, e ritengo che questo riflette con ogni probabilità la percentuale di chimerismo". McLornan ha aggiunto che l’uso dello schema di condizionamento TBF è "molto interessante ... soprattutto nei pazienti con mielofibrosi."

Ha poi continato: "Osservando i dati più recenti sulla GVHD, con un occhio particolare alle percentuali di attecchimento e alla sopravvivenza globale, viene da pensare che questi debbano essere sicuramente valutati in maniera prospettica."

Per confrontare l’impatto del cambiamento dello schema di condizionamento sugli outcome del trapianto allogenico nella mielofibrosi, Chiusolo ha illustrato i dati dei centri trapianti di Genova e Roma. Sono state analizzate le procedure eseguite in due periodi, 2000–2010 e 2011-2018, durante i quali sono stati sottoposti a HSCT rispettivamente 67 e 96 pazienti.

Differenze demografiche e procedurali tra i due periodi
Dal 2000 al 2010, la maggior parte (60%) dei pazienti è stata trattata con uno schema di condizionamento a base di ciclofosfamide e tiotepa, mentre il 24% dei casi ha ricevuto un altro schema a base di ciclosporina e il rimanente 16% diverse associazioni farmacologiche. Solo un paziente è stato trattato con TBF in questo periodo. Nel periodo 2011–2018, la quota di pazienti trattati con lo schema di condizionamento TBF è aumentata all’86%; solo il 7% dei pazienti ha ricevuto fludarabina più tiotepa e il 6% busulfan più fludarabina.

La dose di tiotepa somministrata dopo il 2010 era di 5 mg/kg ai giorni 6 e 5 prima del HSCT, quella di busulfan era di 3,2 mg/kg ai giorni 4 e 3 e quella di fludarabina era di 50 mg/m2 ai giorni 4, 3 e 2.

Sono state osservate altre differenze tra le coorti arruolate nei periodi 2000–2010 e 2011–2018: un numero significativamente inferiore di donatori alternativi nel primo periodo (41% vs 84% dopo il 2010, p = 0.0001), e questo corrisponde a un numero maggiore di donatori consanguinei.

Chiusolo ha sottolineato il fatto che anche alcune caratteristiche basali dei pazienti erano differenti tra i due periodi. I pazienti trattati dopo il 2010 avevano un’età significativamente più elevata rispetto a quelli trattati nel primo periodo (età mediana 58 vs 53 anni, p = 0.001). Comunque, i pazienti trattati nel secondo periodo avevano una probabilità maggiore di avere un alto rischio secondo gli score Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) e Transplant Score (96% vs 78%, p = 0.02).

Differenze cliniche tra i due periodi
Dopo il trapianto, l’incidenza cumulativa di GVHD acuto e cronico era sovrapponibile tra i due periodi. Il 37% dei pazienti trattati tra il 2000 e il 2010 ha sviluppato una GHVD acuta di grado II – IV rispetto al 28% di quelli trattati tra il 2011 e il 2018, mentre rispettivamente il 28% e il 19% dei pazienti ha avuto una GHVD cronico.

Anche le percentuali di mortalità a 5 anni non dovute a recidiva erano simili tra i due periodi: 32% nei pazienti trattati nel 2000–2010 e 25% in quelli trattati nel 2011–2018 (p = 0.3). Tuttavia, Chiusolo ha mostrato che c’era una differenza significativa tra i due periodi in termini di pazienti che hanno raggiunto il completo chimerismo con il donatore entro 100 giorni. Infatti, il 61% dei pazienti trattati nel periodo 2000–2010 che ha ricevuto il trapianto da donatore consanguineo ha ottenuto il completo chimerismo con il donatore, così come il 60% di quelli che hanno ricevuto il trapianto da un donatore alternativo. Nei pazienti trattati dal 2011 al 2018, queste percentuali hanno raggiunto rispettivamente il 100% e il 91%.

Questo era dovuto alla variazione dello schema di condizionamento, poichè i ricercatori hanno osservato risultati simili quando hanno confrontato i pazienti trattati con lo schema TBF rispetto ad altri regimi. Inoltre, le analisi molecolari eseguite in un sottogruppo di 18 pazienti hanno mostrato che 17 non avevano mutazioni correlate alla mielofibrosi 30 giorni dopo il trapianto. Andando nello specifico, 16 pazienti non avevano la mutazione JAK2, nonostante il 44% dei casi arruolati durante il periodo 2000–2010 e il 51% di quelli trattati dopo il 2010 fossero positivi al basale.

Un fatto clinicamente significativo è che nei pazienti con mielofibrosi trattati durante il periodo 2011–2018 è stata ottenuta notevole riduzione della percentuale di recidiva a 5 anni rispetto a quelli trattati nel periodo precedente: 12% vs 37% (p = 0.0001). I pazienti trattati dal 2011 al 2018 avevano anche una sopravvivenza a 5 anni significativamente migliore di quelli trattati precedentemente: 66% vs 39%.

Quando il team ha analizzato il Transplant Score nei 137 pazienti della coorte, hanno osservato che sia le dimensioni della milza che le in numero di trasfusioni pregresse avevano un impatto notevole sulla sopravvivenza globale. I 48 pazienti con una dimensione della milza ≤ 22 cm e che avevano ricevuto ≤ 20 trasfusioni mostravano una sopravvivenza a 5 anni del 78%, rispetto al 45% dei 53 pazienti con una dimensione della milza più grande (> 22 cm) o con un numero maggiore di trasfusioni (> 20) o ad appena il 22% dei 36 pazienti che avevano entrambi questi fattori di rischio (dimensioni della milza > 22 cm e numero di trasfusioni > 20). Questa differenza era ancora presente quando i ricercatori hanno eseguito l’analisi multivariata di Cox dei fattori associati alla sopravvivenza globale.

Inoltre, hanno riscontrato che un alto punteggio di rischio del DIPSS era associato a una riduzione significativa della mortalità dopo HSCT per mielofibrosi, con un rischio relativo di 3,3 (p = 0.02), così come un punteggio elevato del Transplant Score, con un rischio relativo di 2,7 (p = 0.007). Al contrario, il trattamento con lo schema di condizionamento TBF ha permesso di ridurre in maniera significativa il rischio di mortalità, con un rischio relativo rispetto agli altri schemi di condizionamento dello 0,4 (p = 0.01).

European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Annual Meeting 2019: Oral Session 2-7. Presented March 25, 2019.