Mieloma multiplo, aggiunta di daratumumab migliora gli outcome nei pazienti sia idonei sia no al trapianto.#ASH19

L'aggiunta dell'anticorpo monoclonale anti-CD38 daratumumab a due diverse triplette (di cui una 'chemo-free') permette di migliorare gli outcome in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, in un caso candidabili al trapianto e nell'altro no.

L’aggiunta dell’anticorpo monoclonale anti-CD38 daratumumab a due diverse triplette (di cui una ‘chemo-free’) permette di migliorare gli outcome in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, in un caso candidabili al trapianto e nell’altro no. Lo evidenziano i risultati aggiornati di due studi importanti, lo studio GRIFFIN e lo studio ALCYONE, presentati di recente a Orlando in occasione del 61° congresso della Società americana di ematologia (ASH).

Nello studio di fase 2 GRIFFIN, l’aggiunta di daratumumab a un regime a tre farmaci privo di chemioterapia (lenalidomide, bortezomib e desametasone, regime RVd) ha migliorato il tasso di risposta e la profondità delle risposte in un gruppo di 207 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, candidabili alla chemioterapia ad alte dosi e al trapianto di cellule staminali.

Nello studio di fase 3 ALCYONE, di cui sono stati presentati i risultati a 36 mesi di sicurezza ed efficacia, si dimostra per la prima volta che in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non candidabili al trapianto autologo, l’aggiunta di daratumumab alla tripletta standard VMP (bortezomib, melfalan e prednisone) prolunga la sopravvivenza globale (OS), riducendo del 40% il rischio di decesso rispetto alla sola tripletta, e triplica il tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) dopo oltre 3 anni.

Lo studio GRIFFIN
GRIFFIN (NCT02874742) è uno studio multicentrico randomizzato condotto negli Stati Uniti, nel quale si è valutato l’effetto dell’aggiunta di daratumumab (D) alla tripletta RVd in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, idonei a sottoporsi al trapianto di cellule staminali.

I partecipanti, che avevano un’età mediana di 60 anni, sono stati sottoposti all’induzione, al consolidamento e al mantenimento con il regime RVd, con o senza daratumumab. In particolare, sono stati assegnati in rapporto 1:1 all’induzione con quattro cicli di D-RVd o la sola tripletta RVd. Dopo la mobilizzazione e il trapianto, sono stati sottoposti ad altri due cicli di terapia di consolidamento, seguiti, infine, da un massimo di 26 cicli di terapia di mantenimento con lenalidomide, con o senza daratumumab.

Più risposte e più profonde con l’aggiunta di daratumumab
Dopo un follow-up mediano di 22,1 mesi, il tasso di risposta completa stringente è risultato del 62,6% nel braccio trattato con il regime contenente daratumumab contro 45,4% con il regime RVd. L'aggiunta dell’anticorpo alla tripletta RVd ha sostanzialmente raddoppiato la probabilità di ottenere una risposta completa stringente (OR 1,98; P = 0,0177).

Il trattamento con il regime a quattro farmaci D-RVd ha anche migliorato il tasso complessivo di risposte complete (risposta completa stringente più risposta completa) (79,8% contro 60,8%; P = 0,0045) e raddoppiato la percentuale di pazienti che hanno raggiunto la negatività della malattia minima residua (MRD).

Con entrambi i regimi, a 24 mesi si sono osservati tassi di sopravvivenza libera da progressione (PFS) superiori all'85% e tassi di sopravvivenza globale (OS) superiori al 90%.

Vantaggio di daratumumab mantenuto anche con follow-up più lungo
«Il vantaggio dell’aggiunta di daratumumab si mantiene anche con un follow-up più lungo, poiché il trattamento con il regime D-RVd ha dimostrato di essere associato a un miglioramento continuo del tasso di risposta completa stringente e del tasso di MRD-negatività, anche dopo il consolidamento post-trapianto» ha affermato Peter M. Voorhees, Levine Cancer Institute di Charlotte (North Carolina), presentando i dati.

Il profilo di sicurezza complessivo del regime D-RVd, ha riferito l’autore, è risultato in linea con quello già riportato per daratumumab più gli standard di cura.

«Questi risultati supportano il ruolo di D-RVd come potenziale nuovo standard di cura per il mieloma multiplo di nuova diagnosi idoneo al trapianto» ha affermato Voorhees, aggiungendo, tuttavia, che «bisogna confermare che i tassi di MRD-negatività osservati nel braccio trattato con daratumumab si mantengano nel tempo» e, «ancora più importante, bisogna essere sicuri che questa maggiore profondità di risposta si traduca in un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione».

Lo studio ALCYONE
ALCYONE (NCT02195479) è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato e in aperto, che ha arruolato 706 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi che avevano un’età mediana di 71 anni e non erano idonei per il trapianto autologo di cellule staminali. I primi risultati del trial, relativi a un follow-up mediano di 16,5 mesi, sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine nel 2018.

Nello studio, il cui endpoint primario era la PFS, i partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con 9 cicli di daratumumab più VMP (regime D-VMP) seguiti da daratumumab ogni 4 settimane fino alla progressione della malattia oppure con 9 cicli della sola tripletta VMP senza terapia di mantenimento.

Rischio di progressione e decesso dopo oltre 3 anni più che dimezzato con daratumumab
Nel braccio trattato con daratumumab più la tripletta standard, gli sperimentatori hanno stimato una PFS a 42 mesi del 48%, oltre tre volte superiore rispetto a quella stimata per il braccio di controllo, 14%. Inoltre, la PFS mediana è risultata nuovamente quasi due volte maggiore con il regime sperimentale - 36,4 mesi contro 19,3 mesi -, con una riduzione del rischio di progressione o decesso del 58% (HR 0,42; P < 0,0001). La riduzione del rischio era risultata del 50% nell’analisi primaria, pubblicata sul Nejm, e del 57% dopo 27,8 mesi di follow-up.

L’OS stimata a 42 mesi è risultata rispettivamente del 75% contro 62%, con una differenza assoluta del 13% che rappresenta una riduzione del 40% del rischio di decesso nel braccio trattato con daratumumab rispetto al braccio di controllo (HR 0,60; (P = 0,0003).

Sia la PFS sia l’OS sono risultate significativamente superiori nei pazienti che hanno raggiunto la negatività della MRD dopo il trattamento e l’hanno mantenuta nel tempo.

Tassi di risposta invariati e nessuna novità sul fronte sicurezza
Altro dato degno di nota è che il tasso di risposta obiettiva riportato nell’analisi originaria, dopo 16,5 mesi di osservazione, è rimasto invariato dopo 40 mesi di follow-up sia nel braccio sperimentale, 91%, sia in quello di controllo, 74%.

Nessuna sorpresa di rilievo sul fronte della sicurezza. L’incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento di grado ≥3 è stata simile tra i gruppi di trattamento, tranne che per tassi più elevati di polmonite e ipertensione nel braccio trattato con daratumumab (rispettivamente 13% contro 4,2% e 5,5% contro 1,7%). Inoltre, non sono emersi segnali nuovi di sicurezza con il proseguire del follow-up.

Più pazienti con daratumumab mantengono la negatività dell’MRD
«Il regime D-VMP ha continuato a mostrare un significativo beneficio in termini di PFS rispetto al solo VMP» ha affermato la prima autrice dello studio, María-Victoria Mateos, dell'Ospedale Universitario di Salamanca, aggiungendo che «le risposte nel braccio D-VMP hanno continuato ad approfondirsi nel tempo rispetto all'analisi primaria, con un aumento sia delle risposte complete sia della percentuale di pazienti con MRD negativa».

Inoltre, ha riferito la professoressa, i pazienti che hanno raggiunto l’MRD negatività e l’hanno mantenuta per almeno 12 mesi sono stati significativamente più numerosi nel braccio trattato con daratumumab.

P.M. Voorhees, et al. Depth of response to daratumumab (DARA), lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone (RVd) improves over time in patients (pts) with transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): Griffin study update. ASH 2019; abstract
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https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper123465.html

M.V. Mateos, et al. Daratumumab plus bortezomib, melphalan, and prednisone versus bortezomib, melphalan, and prednisone in patients with transplant-ineligible newly diagnosed multiple myeloma: overall survival in Alcyone. ASH 2019; abstract 859.
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