Elotuzumab, un nuovo anticorpo sperimentale immuno-stimolante che ha come bersaglio le cellule Natural Killer (NK), ha mostrato di offrire un beneficio significativo nel trattamento del mieloma multiplo, riducendo del 30% il rischio di decesso o di progressione della malattia. Ed è la prima volta che un approccio immunoterapeutico dimostra di funzionare contro questa neoplasia.

Il dato emerge dallo studio ELOQUENT-2, un trial randomizzato di fase III, in aperto, presentato a Chicago al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), appena terminato, e pubblicato contestualmente online sul New England Journal of Medicine. 
Elotuzumab è un nuovo anticorpo monoclonale avente come target SLAMF7 (Signaling Lymphocyte Activation Molecule), una glicoproteina di superficie altamente espressa sia sulle cellule del mieloma sia sulle cellule NK, ma non nei tessuti normali o nelle cellule staminali ematopoietiche.

Si pensa che il farmaco agisca su doppio fronte: legandosi a SLAMF7 sia sulle cellule NK, attivandole direttamente, sia sulle cellule di mieloma, rendendole riconoscibili e suscettibili di essere distrutte da parte delle cellule NK attivate.

Nello studio ELOQUENT-2 elotuzumab è stato valutato in combinazione con la terapia standard, rappresentata da lenalidomide più desametasone, rispetto alla sola terapia standard in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario, che avevano già fatto da una a tre terapie in precedenza (bortezomib nel 70% dei casi, talidomide nel 48% e lenalidomide nel 6%) e non erano refrattari a lenalidomide.

I 646 partecipanti sono stati trattati in rapporto 1:1 con elotuzumab 10 mg/kg in combinazione con lenalidomide e desametasone oppure con i soli lenalidomide e desametasone in cicli di 28 giorni, somministrati fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità non tollerabile.

Gli endpoint primari del trial erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la percentuale di risposta obiettiva. Al momento dell'analisi ad interim, con un follow-up mediano di 24,5 mesi, 113 (il 35%) pazienti del braccio elotuzumab e 66 (il 21%) del braccio di confronto erano ancora in trattamento. Endpoint secondari chiave erano, invece, la sopravvivenza globale (OS) e la gravità/interferenza del dolore con la vita quotidiana, mentre obiettivi esplorativi erano la risposta tumorale, la durata della risposta, la qualità di vita e la sicurezza.

L’aggiunta dell’anticorpo alla terapia standard ha dimostrato di aumentare in modo significativo la PFS. Infatti, il trattamento con elotuzumab ha prolungato la durata della remissione di una mediana di 5 mesi rispetto alla sola terapia standard (19,4 mesi contro 14,9 mesi), con una riduzione del 30% del rischio di progressione della malattia (hazard ratio di progressione o decesso nel gruppo elotuzumab 0,70; IC al 95% 0,57-0,85; P<0.001), che si è mantenuta costante a 2 anni.

Inoltre, la PFS a un anno nel braccio trattato con elotuzumab è stata del 68% contro 57% nel braccio di controllo, mentre la PFS a 2 anni è stata, rispettivamente, del 41% contro 27%.

Il beneficio offerto da elotuzumab nel ritardare la progressione si è osservato in tutti i sottogruppi di pazienti predefiniti dal protocollo dello studio.

Nel lavoro si legge, infatti, che due sottogruppi di pazienti con caratteristiche ad alto rischio - portatori delle anomali genetiche del(17p) e t (4; 14) - sembrano aver beneficiato dell’aggiunta dell’anticorpo tanto quanto i pazienti a rischio intermedio. Le terapie convenzionali, invece, nei soggetti ad alto rischio tendono a essere meno efficaci.

Presentando i dati al congresso, il primo autore dello studio, Sagar Lonial, del Winship Cancer Institute della Emory University di Atlanta, ha detto che l'aggiunta di elotuzumab alla terapia standard non ha aumentato in modo significativo gli eventi avversi. Nel complesso, il farmaco è stato ben tollerato, non ha peggiorato la qualità di vita dei pazienti né aumentato l’impatto dei sintomi e non si è osservato alcun effetto negativo sulla qualità della vita.

Gli eventi avversi di grado 3/4 segnalati da almeno il 15% dei pazienti sono stati la neutropenia (con un’incidenza del 25% nel braccio elotuzumab contro 33% nel braccio di controllo) e l’anemia (15% contro 16%). Il tasso di infezioni aggiustato in base all’esposizione ai farmaci è stato lo stesso in entrambi i gruppi, mentre nel 10% dei pazienti del gruppo elotuzumab si sono verificate reazioni all’infusione.

Il motivo principale di interruzione del trattamento è stata la progressione della malattia (nel 42% dei casi nel gruppo trattato con elotuzumab e nel 47% nel gruppo di controllo) e la percentuale di interruzione dovuta agli eventi avversi non è risultata diversa nei due bracci.

"Nonostante i passi avanti compiuto sul fronte terapeutico, il mieloma multiplo è una malattia ancora in gran parte non curabile" ha ricordato Lonial. "I dati dello studio ELOQUENT-2 sono significativi perché mostrano che aggiungendo elotuzumab al trattamento standard si ottiene una sorprendente riduzione del rischio di progressione della malattia, che si mantiene nel tempo. È la dimostrazione del beneficio del trattamento immuno-oncologico nel mieloma multiplo". 

 Il presidente eletto dell’ASCO, Julie M. Vose, gli ha fatto eco, dicendo che "negli ultimi 10 anni sono stati fatti molti progressi nella comprensione e nel trattamento del mieloma multiplo, che è il terzo tumore del sangue più comune. Questo studio presenta un approccio innovativo, che combina un’immunoterapia mirata con la terapia tradizionale anti-mieloma. I risultati sono molto incoraggianti e offrono nuove speranze ai pazienti che hanno recidivato".

In occasione del convegno americano sono stati presentati anche i risultati di uno studio di fase II in cui si è valutato elotuzumab in combinazione con bortezomib e desametasone rispetto a bortezomib e desametasone in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario. In linea con i dati di ELOQUENT-2, i risultati di questo trial hanno mostrato una riduzione del 28% del rischio di progressione della malattia o di decesso nel braccio trattato con elotuzumab più bortezomib e desametasone rispetto al braccio di confronto.

Alessandra Terzaghi

S. Lonial, et al. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. New Engl J of Med. 2015; doi: 10.1056/NEJMoa1505654
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