L’aggiunta del pan-inibitore orale delle deacetilasi panobinostat (LBH589) a bortezomib e a desametasone ha ritardato la progressione della malattia di 3,9 mesi rispetto alla combinazione di bortezomib e desametasone in pazienti con mieloma multiplo recidivante o recidivante e refrattario nello studio di fase III PANORAMA -1 (PANobinostat ORAl in Multiple MyelomA) presentato a Chicago in occasione del meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology.

Novartis, che sta sviluppando il farmaco, ha reso noto che sulla base dei dati dello studio PANORAMA 1, la Food and Drug Administration ha concesso una revisione prioritaria a panobinostat.

"Questi sono i primi risultati di fase III a dimostrare un beneficio clinico significativo e fornire un supporto scientifico per l'aggiunta di panobinostat al trattamento a base di bortezomib nei pazienti con mieloma multiplo recidivante o recidivante e refrattario e forniscono un forte razionale per l’impiego degli inibitori delle istone deacetilasi come parte dell'armamentario terapeutico in questo setting " ha detto l’autore principale dello studio, Paul Richardson, direttore della ricerca clinica presso il Jerome Lipper Multiple Myeloma Center del Dana-Farber Cancer Institute di Boston.

Panobinostat è un pan-inibitore orale delle deacetilasi istoniche e non istoniche di classe I, II e IV (HDAC/DAC). Il farmaco aumenta l'acetilazione delle proteine coinvolte in diversi pathway oncogenici, inducendo la morte delle cellule tumorali.

Negli studi preclinici sul mieloma multiplo, panobinostat ha dimostrato un’attività sinergica con bortezomib e desametasone e nei primi studi clinici i pazienti con mieloma multiplo recidivante o recidivante e refrattario trattati con i tre farmaci hanno mostrato risposte durature alla terapia. Da qui, la decisione di proseguire lo sviluppo clinico di panobinostat in questo setting.

Lo studio PANORAMA 1 ha coinvolto 768 pazienti (di età media pari a 63 anni) affetti da mieloma multiplo recidivante o recidivante e refrattario. Circa due terzi avevano avuto una recidiva e un terzo aveva recidivato e si era dimostrato refrattario al trattamento..

I partecipanti avevano già fatto in precedenza da una a tre linee di terapia e il 48% ne aveva fatte almeno due. Tra i trattamenti precedenti figuravano bortezomib (43%), talidomide (51%), e lenalidomide (20%). Il25% per cento dei pazienti aveva assunto bortezomib e agenti immunomodulatori, mentre il 57% circa aveva fatto il trapianto autologo di cellule staminali.

Lo studio si è articolato in due fasi. Nella prima, i pazienti sono stati trattati in rapporto 1:1 con panobinostat 20 mg o placebo tre volte alla settimana, più bortezomib ev (1,3 mg/m2 nei giorni 1, 4, 8 e 11), durante le settimane 1 e 2 di otto cicli di 3 settimane; inoltre, i partecipanti sono stati trattati con desametasone 20 mg per via orale lo stesso giorno e il giorno dopo il trattamento con bortezomib.

I pazienti in ognuno dei due bracci che hanno tratto beneficio dalla terapia hanno partecipato anche alla seconda fase dello studio, in cui sono stati sottoposti a quattro cicli di 42 giorni in cui il trattamento con panobinostat è rimasto invariato, mentre la frequenza di somministrazione di bortezomib e desametasone è stata ridotta.

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata in base a criteri EBMT modificati, mentre gli endpoint secondari comprendevano, tra gli altri, la sopravvivenza globale (OS), la percentuale di risposta complessiva (ORR), la durata della risposta (DOR) e la sicurezza. I risultati di PFS e ORR sono stati confermati da un comitato di revisori indipendenti.

I pazienti che hanno continuato anche la seconda fase dello studio sono stati 169 (il 43,7%) nel braccio panobinostat e 192 (il 50,4%) nel braccio placebo. Nei due bracci, le ragioni che hanno portato alla sospensione del trattamento dopo la fase I sono state la progressione della malattia (rispettivamente 21,2% contro 40,2%), la comparsa di uno o più eventi avversi (33,6% contro 17,3%), il ritirato del consenso alla partecipazione allo studio (8,8% contro 4,7%) e il decesso (5,4% vs 4,5%).

Dopo un follow-up di circa 125 settimane, la PFS è risultata di 12 mesi nel braccio panobinostat contro 8,1 nel braccio di controllo, differenza che corrisponde a una diminuzione del 37% del rischio di progressione della malattia nel gruppo trattato con l’inibitore delle deacetilasi (HR 0,63; IC al 95% 0,52- 0,76; P < 0,0001).

I dati relativi all’OS non sono ancora maturi. In un'analisi ad interim, l’OS mediana è risultata rispettivamente di 33,64 e 30,39 mesi (HR = 0,87; IC al 95%0,69-1,10).

L’ORR è stata del 60,7% contro 54,6% (P = 0,087), mentre la DOR mediana, il tempo di risposta e il tempo di comparsa della progressione sono stati rispettivamente di 1,5 mesi contro 2 e 12,7 mesi contro 8,5.

"Gli eventi avversi sono stati prevedibili e generalmente gestibili con misure di supporto" ha detto Richardson.

Gli eventi avversi di grado 3/4 più frequenti nel braccio panobinostat rispetto al braccio di controllo sono stati trombocitopenia (67,4% contro 31,4%), linfopenia (53,2% contro 39,8%), neutropenia (34,5% contro 11,4%) e diarrea (25,5% contro 8%). Le tossicità hanno comportato l'interruzione del trattamento rispettivamente nel 36% e 20% dei pazienti, mentre il tasso di mortalità per qualunque causa è stato dell'8% e del 5% rispettivamente.

Andrzej Jakubowiak, direttore del Myeloma Program dell’Università di Chicago, ha detto che i risultati di PANORAMA 1 vanno ad aggiungersi a quelli dello studio di fase III VANTAGE 088 trial in termini di dimostrazione dell'efficacia della combinazione di un inibitore del proteasoma con un inibitore delle deacetilasi istoniche (HDAC) nel trattamento del mieloma multiplo.

Infatti, nello studio VANTAGE 088, bortezomib è stato combinato con l’inibitore delle HDAC vorinostat nei pazienti con mieloma multiplo refrattario che stava progredendo. Il trattamento con questa combinazione ha portato a un miglioramento statisticamente significativo della PFS rispetto al solo bortezomib; Tuttavia, l'effettiva differenza di PFS è risultata di meno di un mese e gli autori hanno concluso che la rilevanza clinica di tale differenza tra i due bracci non era chiara.

Jakubowiak ha detto che i risultati dello studio PANORAMA 1 dovrebbero aggiungere un po' di chiarezza.

"Entrambi gli studi hanno dimostrato lo stessa cosa, cioè che la combinazione di un inibitore del proteasoma con un inibitore delle HDA - in misura minore, con vorinostat, e chiaramente con panobinostat - i miglioria le percentuali di risposta, la profondità della risposta e la durata della risposta, il che si traduce in un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione" ha detto l’oncologo.

Novartis ha fatto sapere che ulteriori risultati dello studio PANORAMA 1 saranno presentati quest’anno nei prossimi congressi di settore, tra cui il 19° Congresso dell'Associazione Europea di Ematologia, e ha inoltre reso noto di avere in programma ulteriori richieste di autorizzazione del farmaco anche al di fuori degli Stati Uniti.

P.G. Richardson, et al. Panorama 1: A randomized, double-blind, phase 3 study of panobinostat or placebo plus bortezomib and dexamethasone in relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma. J Clin Oncol. 2014;32:5s (suppl; abstr 8510).
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