Mieloma multiplo altamente pretrattato, oltre un quarto dei pazienti risponde a selinexor. #ASH 2108

Il trattamento con una combinazione dell'inibitore di XPO1 selinexor e desametasone a basso dosaggio si Ŕ associato a un tasso di risposta complessiva (ORR) del 26,2% in pazienti pesantemente pretrattati con mieloma multiplo penta-refrattario (una popolazione per la quale al momento non esiste un regime di cura standard), nella parte 2 dello studio registrativo STORM.

Il trattamento con una combinazione dell’inibitore di XPO1 selinexor e desametasone a basso dosaggio si è associato a un tasso di risposta complessiva (ORR) del 26,2% in pazienti pesantemente pretrattati con mieloma multiplo penta-refrattario (una popolazione per la quale al momento non esiste un regime di cura standard), nella parte 2 dello studio registrativo STORM.

Le risposte, inoltre, si sono ottenute rapidamente e la maggior parte dei pazienti ha ottenuto una stabilizzazione della malattia con questo regime contenente selinexor, che è il primo farmaco orale sperimentale a dimostrarsi attivo in questa popolazione di pazienti.
Inoltre, si è osservata una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 3,7 mesi e una sopravvivenza globale (OS) mediana di 8,6 mesi.
Questi e altri risultati del trial sono stati presentati di recente a San Diego, all’ultimo congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASH).

I presupposti dello studio
«Un numero sempre crescente di pazienti è esposto agli inibitori del proteasoma – bortezomib e carfilzomib –, agli agenti immunomodulatori e all’anticorpo anti-CD38 daratumumab, ma alla fine molti di essi sviluppano un mieloma refrattario a tutte e tre le classi di farmaci e hanno una prognosi infausta» ha spiegato il primo autore dello studio, Ajai Chari, direttore del Multiple Myeloma Program, presso la Mount Sinai School of Medicine di New York City.

«Lo studio STORM Parte 2 ha arruolato la popolazione di pazienti con mieloma multiplo più ampia e più pesantamente pretrattata mai coinvolta finora in un trial clinico prospettico» ha aggiunto il professore. «I pazienti avevano fatto in precedenza una mediana di sette terapie nell’arco di 6,6 anni e per questi soggetti finora non c’erano terapie note disponibili in grado di offrire un beneficio clinico».

In studio di fase 1 precedente, di dose-escalation, dosaggi di selinexor compresi fra 3 e 60 mg/m2 senza desametasone hanno mostrato un'attività limitata; tuttavia, la combinazione di selinexor 45 mg/m2 più desametasone 20 mg due volte alla settimana è risultata associata a un ORR del 50%. Da notare che questi pazienti non erano stati esposti a daratumumab e non erano quadri-refrattari. Nella parte 1 dello studio STORM, che ha arruolato pazienti sia quadri- sia penta-refrattari, il trattamento con selinexor 80 mg più desametasone 20 mg due volte alla settimana, si è associato a un ORR del 21%.

Lo studio STORM
Sulla base di questi risultati, Chari e i colleghi hanno avviato la parte 2 registrativa dello studio, arruolando una coorte aggiuntiva di 123 pazienti con mieloma multiplo penta-refrattario e già esposto alle tre classi di faramci, già trattati precedentemente con bortezomib, carfilzomib, pomalidomide, daratumumab, un agente alchilante e glucocorticoidi. I dati presentati dall’autore al congresso americano si riferiscono appunto a questo gruppo di pazienti.

I partecipanti sono stati trattati con selinexor 80 mg più desametasone 20 mg due volte a settimana, nei giorni 1 e 3, per ciascun ciclo di 28 giorni.
I criteri di inclusione erano «relativamente permissivi», ha osservato Chari, e comprendevano una clearance della creatinina (CrCl) non al di sotto di 20 ml/min, una conta assoluta dei neutrofili pari almeno a 1000/mm3 e piastrine non inferiori a 75.000/mm3 (o superiori a 50.000/mm3 se con plasmacellule nel midollo superiori al 50%).

L'età mediana dei partecipanti era di 65 anni (range: 40-86) e il tempo mediano trascorso dalla diagnosi era di 6,6 anni (range, 1,1-23,4). Un terzo dei pazienti aveva una CrCl < 60 ml/min, il 12% una CrCl < 40 ml/min e oltre la metà (il 53%) presentava una citogenetica ad alto rischio.

Pazienti altamente pretrattati e in rapida progressione
La variazione percentuale mediana dei marcatori del mieloma multiplo, dal momento dello screening al primo giorno del primo ciclo di trattamento, è risultata del 22%, a dimostrazione della natura rapidamente progressiva della malattia dei pazienti, ha fatto notare il professore.

Il numero mediano di regimi ai quali i partecipanti erano stati sottoposti prima di entrare nello studio STORM era pari a sette e il 29,5%di essi aveva già fatto 9 o più linee di terapia. «Questi sono pazienti ad alto rischio che avevano fatto una sequenza di svariate linee di terapia in un arco di breve ed erano risultati refrattari agli agenti più attivi, potenti e approvati più di recente in ogni classe; inoltre, il 96% dei pazienti era refrattario a carfilzomib, pomalidomide e daratumumab» ha sottolineato Chari. Il professore ha spiegato che due pazienti (l’1,6%) erano progrediti perfino dopo essere stati sottoposti alla terapia con le cellule CAR-T.

Complessivamente, il 68% dei pazienti presentava un mieloma penta-refrattario e l'84% aveva fatto in precedenza un trapianto di cellule staminali. Daratumumab era l’ultima terapia effettuata nel 48% dei pazienti, seguita da un regime di combinazione contenente daratumumab, nel 70%.

Risposte in oltre un quarto dei pazienti, ottenute rapidamente e simili nei sottogruppi
Al momento del cutoff dei dati (17 agosto 2018), cinque pazienti (4,1%) erano ancora in trattamento, mentre i restanti 118 (il 95,9%) lo avevano interrotto. Le cause più comuni dell’interruzione sono state la progressione della malattia (55,1%) e gli eventi avversi (32,2%), di cui il 19,5% correlati al trattamento con selinexor più desametasone.

Il 19,7% dei pazienti ha ottenuto risposta parziale molto buona e il 6,5% una risposta parziale più che molto buona, compresi due pazienti (l’1,6%) con risposte complete stringenti e una negatività della malattia minima residua (MRD). In particolare, i due pazienti progrediti dopo la terapia con le cellule CAR-T hanno raggiunto una risposta parziale.

Il tempo mediano di risposta, ha osservato Chari, è stato molto breve – solo un mese – e la durata mediana della risposta è stata di 4,4 mesi.
Le analisi sui sottogruppi hanno evidenziato tassi di risposta simili indipendentemente dall'ultima terapia precedente effettuata dai pazienti.
Il disperato bisogno di un’opzione terapeutica dei pazienti penta-refrattari è dimostrato dalla OS mediana di soli 1,7 mesi nei pazienti in progressione, ha fatto notare Chari. La OS mediana è salita a 5,9 mesi nei pazienti che hanno raggiunto una stabilizzazione della malattia ed è aumentata ulteriormente, raggiungendo i 15,6 mesi nei pazienti che hanno raggiunto una risposta minima o parziale, il che, ha rimarcato l’autore, evidenzia l’importanza di cercare risposte minime o parziali nei pazienti fortemente pretrattati.

La durata mediana del trattamento con selinexor più desametasone è stata di 9 settimane (range: 1-60+), durante le quali il 79,7% dei pazienti ha richiesto una modifica del dosaggio, nella maggior parte dei casi durante i primi due cicli.

Effetti collaterali reversibili, dose- e schedula dipendenti
Gli eventi avversi non ematologici correlati al trattamento di qualsiasi grado più comuni sono stati la nausea (69,1%), l’affaticamento (56,1%), l’anoressia (52,0%), la perdita di peso (47,2%), il vomito (35%), la diarrea (33,3%) e l’iponatriemia (30,9%), mentre gli eventi avversi di grado 3 più frequenti sono stati l’affaticamento (18,7%), l’iponatremia (16,3%) e la nausea (9,8%).

Gli eventi avversi ematologici correlati al trattamento di qualsiasi grado sono stati la trombocitopenia (67,5%), l’anemia (48,0%), la neutropenia (36,6%), la leucopenia (29,3%) e la linfopenia (13,8%).

«Gli effetti collaterali di selinexor sono stati in genere reversibili, senza evidenze di tossicità a carico degli organi principali né tossicità cumulativa» ha riferito Chari. Inoltre, ha aggiunto il professore, sono risultati dose- e schedula-dipendenti. Dal momento che il farmaco attraversa la barriera ematoencefalica, l’autore ha anche sottolineato l’importanza di un’identificazione rapida, una valutazione frequente e un’implementazione di misure di supporto nella gestione degli effetti avversi del farmaco.

A. Chari, et al. Results of the pivotal STORM study (Part 2) in penta-refractory multiple myeloma (MM): deep and durable responses with oral selinexor plus low dose dexamethasone in patients with penta-refractory MM. ASH 2018; abstract 598.
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