Mieloma multiplo altamente pretrattato, primi dati incoraggianti con le CAR T-cells anti-BCMA bb21217. #ASH2018

Il trattamento con le CAR T-cells bb21217, sviluppate da Bluebird Bio e Celgene, e dirette contro l'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), si è associato a un tasso di risposta obiettiva (ORR) dell'83,3%, con un tasso di risposta parziale molto buona o migliore del 75% in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario, pesantemente pretrattato, nell'ambito dello studio di fase 1 CRB-402, presentato di recente a San Diego, all'ultimo congresso dell'American Society of Hematology (ASH).

Il trattamento con le CAR T-cells bb21217, sviluppate da Bluebird Bio e Celgene, e dirette contro l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), si è associato a un tasso di risposta obiettiva (ORR) dell'83,3%, con un tasso di risposta parziale molto buona o migliore del 75% in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario, pesantemente pretrattato, nell’ambito dello studio di fase 1 CRB-402, presentato di recente a San Diego, all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH).

Risposte rapide, promettenti e per ora durature
Anche se i risultati sono ancora preliminari, le risposte si sono approfondite nel tempo e si sono raggiunte remissioni complete fino a 10 mesi dopo l'infusione. La percentuale di remissione completa o remissione completa stringente è risultata del 25%, con una percentuale di malattia minima residua (MRD) non rilevabile (negativa) del 100%. Il tempo di raggiungimento della prima risposta e della migliore risposta è stato in entrambi i casi di un mese.

«Il trattamento con il primo livello di dose testato di bb21217 ha mostrato una promettente e rapida attività clinica in pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario pesantemente pretrattati», ha detto Nina Shah, dell'Università della California di San Francisco, presentando i dati. «Un follow-up più lungo in una popolazione di pazienti più ampia chiarirà quali siano la profondità e la durata delle risposte a bb21217 e quale sia la relazione dose-risposta».

bb21217, CAR T-cells anti-BCMA di seconda generazione
Le CAR T-cells bb21217 rappresentano una versione migliorata delle CAR T-cells anti-BCMA di prima generazione bb2121, che hanno già dato risultati promettenti nel mieloma multiplo.
Nel giugno scorso, al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), sono stati riportati i risultati preliminari di uno studio di fase 1, nel quale pazienti trattati con bb2121 hanno mostrato una PFS mediana di 11,8 mesi e una durata mediana della risposta di 10,8 mesi, una percentuale di remissione completa o remissione completa stringente del 50% e una percentuale di risposta parziale molto buona del 36,4%.

La persistenza delle CAR T-cells dopo l’infusione potrebbe essere uno dei fattori determinanti per la durata della risposta. Per arricchire il prodotto di cellule T con un fenotipo ‘memory-like’, i ricercatori hanno aggiunto a bb2121 durante la coltura ex-vivo l'inibitore della PI3K bb007. Le evidenze, ha spiegato la Shah, suggeriscono, infatti, che cellule di questo fenotipo persistono e funzionano più a lungo delle CAR T-cells non arricchite, garantendo una maggior durata dell’effetto anti-tumorale.

Al congresso dell’ASH, dove pure sono stati portati nuovi dati su bb2121, a finire maggiormente sotto i riflettori sono stati proprio i risultati dello studio CRB-402 sulle CAR T-cells bb21217. Tuttavia, secondo gli esperti, non è ancora chiaro se queste nuove CAR T-cells surclasseranno quelle precedenti.

Lo studio bb21217
Lo studio CRB-402, tuttora in corso, è un trial nel quale i pazienti sono arruolati con uno schema di aumento del dosaggio 3 + 3, partendo da 150 x 106 cellule e arrivando fino a 800 x 106. Al momento del cutoff dei dati, nell’ottobre 2018, i ricercatori avevano raccolto le cellule T da 13 pazienti per produrre le CAR T-cells e 12 pazienti erano stati trattati con la dose iniziale, pari a 150 x 106. Prima dell'infusione, i partecipanti sono stati sottoposti a una linfodeplezione con fludarabina 30 mg/m2 e ciclofosfamide 300 mg/m2 nei giorni 5, 4 e 3 precedenti il trattamento.

L'età mediana dei pazienti trattati fino all’ottobre 2018 era di 63 anni (range: 44-69) e il tempo mediano trascorso dal momento della diagnosi all’arruolamento pari a 5 anni. La maggior parte dei partecipanti aveva un performance status ECOG pari a 1 (75%) ed era in stadio III dell’International Staging System (33%); inoltre, più della metà (il 58%) aveva una citogenetica ad alto rischio.

Pazienti altamente pretrattati
La mediana dei regimi già ricevuti era pari a sette e l'83% dei pazienti aveva fatto in precedenza uno o due trapianti autologhi di cellule staminali.
Dopo un follow-up mediano di 26 settimane, l'analisi dei biomarcatori e del midollo osseo ha evidenziato una risposta rapida a bb21217. Dopo l'infusione si è osservata una robusta espansione delle cellule T CAR-positive, risultata indipendente dal carico tumorale e le cellule T sono rimaste rilevabili per 9 mesi dopo l'infusione.

Profilo di eventi avversi in linea con le tossicità note delle CAR -T cells
«Il profilo di sicurezza osservato fino a oggi sembra essere coerente con le tossicità già note delle terapie con CAR T-cells», ha detto la Shah.
Il 67% dei pazienti ha manifestato una sindrome da rilascio di citochine di qualsiasi grado (CRS), nella maggior parte dei casi risultata di grado 1 o 2; solo un paziente ha avuto una CRS di grado 3 e nessuno l’ha avuto di grado 4. Il tempo mediano di comparsa della CRS è stato di 4,5 giorni.
Il 25% dei pazienti, inoltre, ha sviluppato neurotossicità, un caso (encefalopatia di grado 4 e CRS di grado 3) si è verificato in un paziente che al basale aveva un alto carico tumorale e una malattia in rapida progressione. Tuttavia, non si è riscontrata alcuna tossicità dose-limitante.

Oltre a questi eventi avversi, si è registrato un caso di infezione correlata al catetere di grado 3, ma non sono state segnalate altre infezioni gravi durante lo studio. Nell'83% dei pazienti si è sviluppata neutropenia, che si è risolta entro il giorno 32 nel 58% dei casi e in tutti, tranne uno, entro il giorno 65. Inoltre, nel 50% dei pazienti si è osservata trombocitopenia, che nella maggior parte dei casi si è risolta entro il giorno 32.
Complessivamente, quattro pazienti hanno manifestato uno o più eventi avversi gravi, ma non vi sono stati decessi durante lo studio.

Da valutare dosaggi più alti
L’autrice ha spiegato che l’arruolamento dei pazienti è tuttora in corso e che servono un follow-up più lungo e più pazienti per valutare la durata della risposta alla dose attuale, così come la sicurezza e l'attività di dosi più alte di bb21217.
La Shah e i colleghi hanno già iniziato a valutare la dose pari 300 x 106 nei pazienti sia con alto sia con basso carico tumorale.

N. Shah, et al. Initial Results from a Phase 1 Clinical Study of bb21217, a Next-Generation Anti Bcma CAR T Therapy. ASH 2018; abstract 488
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