Mieloma multiplo, avanza velocemente lo sviluppo di GSK916, anticorpo coniugato diretto contro il BCMA

Si preannuncia in grande stile il ritorno di GlaxoSmithKline in oncologia. Accanto al niraparib e all'anticorpo anti - PDL1 portati in dote da Tesaro, societÓ acquisita di recente per 5 miliardi di dollari, anche la ricerca interna della multinazionale britannica sta dando i suoi frutti. L'azienda ha appena reso noti i dati finali dello studio DREAMM-1 condotto con GSK2857916, un farmaco in sviluppo per il mieloma multiplo che potrebbe essere il primo ad arrivare sul mercato avente come bersaglio il BCMA, il B-cell maturation antigen.

Si preannuncia in grande stile il ritorno di GlaxoSmithKline in oncologia. Accanto al niraparib e all’anticorpo anti – PDL1 (dostarlimab) portati in dote da Tesaro, società acquisita di recente per 5 miliardi di dollari, anche la ricerca interna della multinazionale britannica sta dando i suoi frutti.

L’azienda ha appena reso noti i dati finali dello studio DREAMM-1 condotto con GSK2857916, un farmaco in sviluppo per il mieloma multiplo. Si tratta di un anticorpo coniugato diretto contro l'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA). I nuovi risultati dello studio, il primo condotto nell’uomo e in pazienti altamente pretrattati, hanno dimostrato che il 60 per cento di essi ha ottenuto una risposta globale.

Hal Barron, direttore scientifico e presidente della R&D di GSK, ha dichiarato: «Questi dati sono molto incoraggianti e sono entusiasta di ciò che potrebbero significare per le persone affette da mieloma multiplo. Stiamo avanzando in modo aggressivo questo potenziale nuovo farmaco e entro la fine di quest'anno prevediamo di avere dati fondamentali per supportarne l'archiviazione».

Il mieloma multiplo è il secondo tumore del sangue più comune negli Stati Uniti ed è generalmente considerato curabile ma non guaribile. Quasi sempre, dopo un certo numero di anni, il mieloma multiplo diventa refrattario ai trattamenti disponibili, quindi la ricerca di nuovi trattamenti è vitale.

Una volta in commercio, presumibilmente nel 2020, GSK2857916 sarà in competizione con diversi altri concorrenti che hanno come bersaglio il BCMA, tra cui i trattamenti CAR-T di Celgene e Bluebird Bio e quello di Janssen, e un anticorpo bispecifico di Amgen (AMG 420).

Gsk ritiene che il proprio farmaco possa arrivare sul mercato per primo «Sappiamo che il mieloma multiplo è uno settore molto competitivo – ha dichiarato Barron poche settimane fa alla presentazione dei dati finanziari del 2018-  ma è anche un'area in cui permangono notevoli necessità terapeutiche non soddisfatte e in cui la velocità di commercializzazione è davvero importante per i pazienti che hanno bisogno di nuove terapie. Continuiamo ad aspettarci di avere il primo agente che ha come target il BCMA a raggiungere il mercato grazie al nostro piano di sviluppo accelerato».

La notizia positiva di Gsk è arrivata dopo che AbbVie e Roche hanno annunciato di aver interrotto il reclutamento dei pazienti negli studi su venetoclax nel mieloma multiplo, a seguito di dati non positivi sulla sicurezza del farmaco provenienti dal trial di fase 3 BELLINI. Gilead ha recentemente abbandonato lo sviluppo di un farmaco con simile bersaglio, una terapia a base di CAR-T (KITE-585) che era arrivata in dote dall'acquisizione di Kite.

I nuovi dati dello studio DREAMM-1
Gsk ha annunciato i dati finali dello studio DREAMM-1, uno studio in aperto in un setting di quarta linea in pazienti con malattia recidivante/refrattaria, confermando che il 60% dei pazienti che l'hanno ricevuto ha raggiunto un tasso di risposta globale (ORR).
L'ORR era identico a quello precedentemente riportato in un'analisi intermedia presentata per la prima volta al Congresso dell'American Society of Haematology nel 2017, dopo oltre un anno di follow-up.

GSK ha detto che i nuovi dati non solo mostrano una potenziale efficacia, ma anche la durata e la profondità della risposta - il numero di pazienti che ottengono una risposta completa è aumentato al 15% nel periodo di follow-up aggiuntivo di un anno.

La sopravvivenza media libera da progressione era di 12 mesi, un aumento rispetto ai 7,9 mesi di sopravvivenza libera da progressione (PFS) precedentemente riportati, e la durata media della risposta nell'analisi finale era di 14,3 mesi. Tutti i pazienti i cui dati sono stati riportati nell'analisi intermedia sono stati inclusi nell'analisi finale.

Durante questo periodo di trattamento non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza. Gli eventi avversi più comunemente riportati sono stati la trombocitopenia (63%), la visione offuscata (51%) e la tosse (40%), per lo più lievi o moderate (grado 1 o 2).
Gli eventi avversi di grado 3 o 4 più comunemente riportati sono stati la trombocitopenia (35%) e l'anemia (17%) e sono risultati gestibili.

Struttura e meccanismo d’azione di GSK2857916
GSK2857916 è un anticorpo IgG1 umanizzato anti-BCMA coniugato a monometil auristatina-F (agente di disgregazione dei microtubuli) tramite maleimidocaproile, un linker stabile e resistente alle proteasi. Il trattamento mostra un’aumentata citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente risultante dalla afucosilazione del dominio FC che aumenta l'affinità a FC-gamma-RIIIa espressa su cellule immunoeffettrici.

L'espressione del recettore di superficie cellulare BCMA della superfamiglia del fattore di necrosi tumorale è limitata alle cellule della linea B, comprese cellule sane del plasma e cellule del mieloma. GSK2857916 è dunque un anticorpo con un ‘carico’ che disgrega i microtubuli e che ha come bersaglio il BCMA.

Quando questo agente incontra una cellula che espone BCMA, vi si attacca e libera rapidamente il farmaco del ‘carico’ all'interno della cellula. Si ritiene che sia anche in grado di indurre una morte cellulare immunogenica anticorpo-dipendente.
La tecnologia drug linker è concessa in licenza da Seattle Genetics e l'anticorpo monoclonale è prodotto utilizzando la tecnologia concessa in licenza da BioWa, parte del giapponese Kyowa Kirin.

Altri studi in corso
Conosciuto anche come GSK'916, il farmaco è in sviluppo anche per altri pazienti affetti da mieloma multiplo, ma in fasi più precoci di malattia, e altre neoplasie ematologiche avanzate che esprimono BCMA.

Innanzitutto, l'azienda è in attesa di ulteriori dati dallo studio DREAMM-2 in pazienti affetti da mieloma multiplo già trattati con un anticorpo anti-CD38, il daratumumab. In questo trial, il farmaco è studiato in un setting di quarta linea. Lo studio servirà come base per la registrazione del farmaco.

Gli studi previsti includono DREAMM-3 che valuta testa a testa GSK'916 contro il blockbuster lenalidomiode e il desametasone a basso dosaggio, e lo studio DREAMM-4 con GSK'916 in combinazione con pembrolizumab, un trial che sta già reclutando i pazienti.

L’azienda ha anche avviato DREAMM-6, che è uno studio di Fase I/II che è propedeutico a DREAMM-7, lo studio registrativo per la seconda linea.

Entro la fine dell’anno dovrebbe partire anche DREAMM-9 condotto in un setting di prima linea in pazienti ineligibili al trapianto di staminali.

Suzanne Trudel, Nikoletta Lendvai, Rakesh Popat et al. Antibody–drug conjugate, GSK2857916, in relapsed/refractory multiple myeloma: an update on safety and efficacy from dose expansion phase I study Blood Cancer Journalvolume 9, Article number: 37 (2019)
leggi