Mieloma multiplo avanzato/refrattario, bene nel primo paziente l'immunoterapia anti CD19 CTL019

Oncologia-Ematologia
Il primo paziente con mieloma multiplo avanzato e refrattario sottoposto a un’infusione dell’immunoterapia cellulare CTL019 ha ottenuto una risposta completa duratura senza sviluppare sindrome da rilascio di citochine. Il caso è descritto in un articolo pubblicato di recente sul New England Journal of Medicine.

"12 mesi dopo il trapianto, il paziente non presentava immunoglobuline monoclonali nel siero e immunofissazione nelle urine, né segni clinici o sintomi di mieloma multiplo" scrivono gli autori, coordinati da Alfred Garfall, dell'Università della Pennsylvania di Philadelphia. "Questa risposta si è ottenuta nonostante il 99,95% delle plasmacellule neoplastiche non esprimesse l’antigene CD19" aggiungono i ricercatori.

CTL019 è un’immunoterapia cellulare costituita da linfociti T autologhi modificati geneticamente in modo da esprimere un recettore chimerico (CAR) capace di riconoscere l’antigene tumorale CD19. Questa strategia ha dato risultati promettenti nella leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria e nella leucemia linfoblastica acuta, ma era stata finora trascurata per il mieloma multiplo, perché si pensava che questo tumore esprimesse di rado l’antigene CD19.

Tuttavia, alcuni studi hanno suggerito che una componente minoritaria del clone mielomatoso resistente ai farmaci e con proprietà di propagazione della malattia abbia un fenotipo a cellule B (e quindi, CD19-positivo), spiegano i ricercatori. "Inoltre, nostre osservazioni non pubblicate suggeriscono che le plasmacellule neoplastiche esprimano bassi livelli di CD19" scrivono Garfall e gli altri autori.

Il team di ricercatori ha quindi progettato uno studio pilota su pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato o progredito entro un anno dal primo trapianto autologo di cellule staminali. Il primo partecipante, una donna di 43 anni, aveva risposto in parte al trattamento con lenalidomide, bortezomib e desametasone, ma il mieloma ha poi progredito quando la terapia è stata sospesa per raccogliere le cellule staminali per il trapianto. In seguito, la paziente ha risposto parzialmente alla combinazione di cisplatino, doxorubicina, ciclofosfamide ed etoposide, seguita da melfalan ad alto dosaggio (200 mg/m2) e il trapianto, ma ha poi progredito di nuovo e ha continuato a peggiorare nonostante un totale di 9 linee di terapia. Un campione di midollo osseo ha rivelato la presenza di più del 95% di plasmacellule nel midollo stesso quando la paziente ha iniziato lo studio.

Per lo studio, la donna è stata sottoposta alla terapia mieloablativa con melfalan a dosaggio più basso (140 mg/m2), seguita dal trapianto autologo di cellule staminali, seguito a sua volta, 2 settimane più tardi, dal trattamento con l’immunoterapia CTL019 e poi da una terapia di mantenimento con lenalidomide.

Il giorno 100, la massa tumorale era scesa di 5-log10, senza alcuno sviluppo di sindrome da rilascio di citochine.

Finora, riferiscono gli autori, nello studio sono stati trattati 10 pazienti, di cui sei non hanno ancora manifestato alcuna progressione della malattia. "Gli unici effetti tossici attribuibili a CTL019 osservati sono stati un caso di sindrome da rilascio di citochine di grado 1 e un'enterocolite di grado 3 dovuta a una malattia del trapianto contro l’ospite.

A.L. Garfall, et al. Chimeric Antigen Receptor T Cells against CD19 for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015;373:1040-7.