Mieloma multiplo, CAR T-cells bb2121 promettenti in pazienti fortemente pretrattati

Una singola infusione di un'immunoterapia cellulare chiamata bb2121, costituita da CAR T-cells anti-BMCA e sviluppata da Celgene in collaborazione con Bluebird Bio, ha mostrato risultati molto promettenti in pazienti con mieloma multiplo fortemente pre-trattati, con una percentuale di risposta complessiva del 94%, una percentuale di risposte complete del 56% e risposte complete mantenutesi in alcuni casi per oltre un anno.

Una singola infusione di un’immunoterapia cellulare chiamata bb2121, costituita da CAR T-cells anti-BMCA e sviluppata da Celgene in collaborazione con Bluebird Bio, ha mostrato risultati molto promettenti in pazienti con mieloma multiplo fortemente pre-trattati, con una percentuale di risposta complessiva del 94%, una percentuale di risposte complete del 56% e risposte complete mantenutesi in alcuni casi per oltre un anno.

I dati arrivano da uno studio multicentrico di fase I presentato al meeting annuale dell’American Society of Hematology (ASH) ad Atlanta.

Risposte eccellenti, che si approfondiscono nel tempo
Su 18 pazienti infusi con alte dosi di queste CAR T-cells, 17 hanno mostrato una risposta obiettiva e 10 hanno risposte complete in corso, ha riferito James Kochenderfer, del National Cancer Institute (NCI) di Bethesda.

"Si tratta di una risposta eccellente” ha detto l’autore alla platea. "Il trattamento funziona meglio di quanto mi aspettassi: questi pazienti avevano già fatto una mediana di sette diverse linee di terapia e la loro malattia stava progredendo, ma con una singola infusione di bb2121 hanno ottenuto risposte complete e la riposta più duratura attualmente in corso è di 68 settimane".

Inoltre, le risposte hanno continuato a migliorare fino a 15 mesi dopo l’infusione, quando un paziente è passato da una risposta parziale molto buona a una risposta completa.
"In generale, queste sono risposte davvero impressionanti rispetto alle mie precedenti esperienze di trattamento del mieloma multiplo e negli ultimi 6 mesi abbiamo ottenuto dati più maturi che mostrano come le risposte diventino via via più profonde col tempo " ha sottolineato Kochenderfer, aggiungendo che in coloro in cui si sono avute le risposte più profonde, per fortuna, non ci sono state ricadute.

Per esempio, nell'analisi effettuata nel maggio 2017, i ricercatori avevano osservato una percentuale di risposta completa del 27%, una percentuale di risposta parziale molto buona del 47% e una percentuale di risposta parziale del 27%. Al momento del cutoff dei dati, in ottobre, queste risposte si erano spostate principalmente verso le risposte complete (56%), mentre il 33% dei pazienti aveva una risposta parziale molto buona e il 6% una risposta parziale.

CAR di seconda generazione anti-BCMA
Kochenderfer ha spiegato in conferenza stampa che bb2121 contiene un CAR di seconda generazione diretto contro l'antigene BCMA (antigene di maturazione delle cellule B) che si trova sulle cellule B e sul 90% delle cellule del mieloma multiplo. Il prodotto è stato sviluppato a partire da cellule T autologhe trasdotte con un vettore lentivirale contenente il gene del BMCA. Dopo lo screening, i pazienti selezionati sono stati sottoposti a leucoferesi e le cellule T raccolte sono state spedite in un centro di produzione in cui sono state trasdotte con il vettore lentivirale, espanse e inviate al centro sperimentatore per essere infuse.

"Il BMCA rappresenta un obiettivo promettente per il mieloma multiplo, una malattia che è essenzialmente incurabile e per la quale c’è un disperato bisogno di nuovi trattamenti" ha proseguito il ricercatore. "Questo antigene è un membro della superfamiglia dei recettori del TNF ed è espresso universalmente su più cellule del mieloma. L'espressione, fatto cruciale, è limitata alle plasmacellule e solo a un sottogruppo molto piccolo di cellule B; la maggior parte delle cellule B non lo esprime".

Uno studio proof-of-principle di fase I condotto presso l’NCI ha evidenziato le promettenti potenzialità dell’attività anti-BCMA. In studi precedenti si erano valutate cellule T trasdotte con un vettore gamma-retrovirale codificante un CAR anti-BCMA con un dominio costimolatorio CD28, ma con questo trattamento si era osservata un’incidenza significativa della sindrome da rilascio di citochine in pazienti con un elevato carico di malattia.

Nello studio presentato all’ASH, Kochenderfer e i suoi colleghi hanno valutato bb2121, che utilizza un CAR diverso, codificato da un vettore lentivirale e contenente lo stesso Fv a catena singola, un dominio costimolatorio 4-1BB e un dominio di attivazione delle cellule T CD3-zeta.

“I lentivirus sembrano essere migliori sia in termini di persistenza sia di sicurezza” ha spiegato un altro autore dello studio, David Siegel, del John Theurer Cancer Center di Hackensack Meridian Health. “Il costrutto comprende un dominio costimolatorio 4-1BB e un dominio CD3-zeta, che, una volta attivati, stimolano la proliferazione e l’attività delle cellule T. Tuttavia, questo costrutto è molto ‘pulito’ e non presenta molta attivazione di background, che causerebbe effetti collaterali” ha aggiunto il ricercatore.

Valutate cinque dosi diverse
Nello studio presentato all’ASH, i ricercatori hanno valutato dosi diverse, aumentate di cinque volte partendo da 50 milioni di cellule fino ad arrivare a 1200 milioni di cellule, e hanno raccolto le cellule da 24 pazienti, di cui 21 sono stati sottoposti all’infusione delle CAR T-cells.

Un dosaggio basso di bb2121 (50 milioni di cellule) si è dimostrato completamente inefficace, ha riferito Kochenderfer, mentre si sono ottenuti risultati migliori e promettenti con dosi maggiori: 150 milioni di cellule, 450 milioni di cellule e 800 milioni di cellule, considerate dagli autori dosi attive.

L'età mediana dei pazienti arruolati nello studio, tuttora in corso, è di 56 anni e 13 su 21 sono uomini. Il tempo mediano trascorso dalla diagnosi all’infusione è di 4 anni e 9 pazienti hanno una citogenetica ad alto rischio. Tutti avevano già fatto un trapianto autologo di cellule staminali e tutti erano già stati trattati con bortezomib e lenalidomide. Inoltre, il 91% era già stato trattato con carfilzomib, il 91% con pomalidomide e il 71% con daratumumab.

Il tempo mediano di ottenimento della prima risposta è risultato di 1,02 mesi (range: 0,5-3 mesi), il tempo mediano di raggiungimento della migliore risposta di 3,74 mesi (range: 0,5-13,7) e quello mediano di raggiungimento della risposta completa di 3,84 mesi

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana non è stata ancora raggiunta nelle coorti trattate con i dosaggi attivi di bb2121, mentre la PFS a 6 mesi è risultata dell'81% e quella a 9 mesi del 71%.

Buona tollerabilità e sindrome da rilascio di citochine non grave
Il follow-up mediano dopo l'infusione di bb2121 è stato di 15,4 settimane. Fino a maggio 2017 non si erano osservate tossicità dose-limitanti né alcuna neurotossicità di grado 3 o superiore in corso di trattamento. Il 24% dei pazienti ha manifestato neurotossicità di grado 1/2.

"In generale, questo prodotto è risultato molto ben tollerato, soprattutto rispetto ad altri protocolli a cui abbiamo partecipato" ha affermato Kochenderfer.

Complessivamente, 15 pazienti su 21 (il 71%) hanno sviluppato la sindrome da rilascio di citochine, che nella maggior parte dei casi è stata di grado 1 o 2; solo in due casi è stata di grado 3, ma si è risolta nel giro di 24 ore; per gestirla, quattro pazienti sono stati trattati con tocilizumab e uno con tocilizumab e steroidi.

"La sindrome da rilascio di citochine è risultata più comune nei gruppi trattati con le dosi più alte di CAR T-cells, ma non è sembrata correlata al carico tumorale" ha detto l’autore, aggiungendo che con questo prodotto, bb2121, la sindrome non è stata così grave.

Durante lo studio c’è stato un decesso, causato da un arresto cardiopolmonare avvenuto più di 4 mesi dopo l'infusione delle cellule T modificate in un paziente con una storia importante di cardiopatia.

"Il problema principale che ci aspetteremmo di vedere sarebbe una diminuzione dei livelli di immunoglobuline" ha osservato Kochenderfer. "I pazienti con mieloma multiplo sono già estremamente sensibili alle infezioni, per cui misuriamo i loro livelli di immunoglobuline e, se scendono troppo, possiamo sostituire le immunoglobuline con prodotti disponibili in commercio. Nella nostra esperienza, le infezioni non sono risultate un fattore limitante nei programmi di utilizzo delle CAR T-cells".

Terapie anti-BCMA estremamente promettenti
"Tutti gli studi su terapie anti-BCMA hanno dato risultati impressionanti. Quando trattiamo gruppi di persone che sono state già trattate così pesantemente con precedenti linee di terapia, se riusciamo a ottenere una risposta del 30% facciamo già i salti di gioia, per cui i risultati di questo studio sono incredibilmente buoni" ha commentato Henry Fung, del Fox Chase Comprehensive Cancer di Philadelphia, non coinvolto nel trial.

"Tutti gli esperti del settore sono entusiasti di questi sviluppi. Ci sono molti gruppi che stanno sperimentando trattamenti anti-BMCA, tutti apparentemente molto buoni e penso che ci siano alcuni pazienti con mieloma multiplo che possono essere guariti" ha aggiunto Fung.

Per quanto riguarda i pazienti che non hanno risposto al trattamento, le ragioni potrebbero essere molteplici. “Alcuni pazienti potrebbero, semplicemente, avere CAR T-cells che non crescono bene, potrebbero esserci differenze genetiche tra i loro mielomi, potrebbe avere un ruolo il carico elevato di malattia" ha detto Kochenderfer. Tuttavia, l’autore ha specificato che il protocollo prevede la possibilità di fare una seconda infusione e che alcuni pazienti sono in procinto di farla. Il ritrattamento, però, non è previsto per coloro che mostrano di aver ricevuto una dose attiva di bb2121, ma non hanno risposto.

Da indagare il perché della perdita di risposta
Inoltre, si analizzeranno i pazienti che hanno recidivato, nessuno dei quali aveva avuto una risposta molto profonda, per identificare le possibili cause di perdita della risposta come fattori predittivi di beneficio, per esempio la perdita del target, cioè BCMA.

"Non abbiamo ancora indagato a fondo questa possibilità, ma non sembra che la perdita della risposta dipenda sempre da questo" ha detto Siegel. "Potrebbe essere che le cellule contenenti il virus abbiano smesso di proliferare, altra possibilità che stiamo iniziando a valutare. Oppure che non abbiano rilasciato citochine emblematiche di risposta? Anche questa non sembra essere la regola, per cui non abbiamo ancora l’identikit dei pazienti che hanno recidivato. Per definirlo ci vorranno più pazienti e molti studi".

Intanto, nel novembre scorso bb2121 ha ricevuto dalla Food and Drug Administration (Fda) la designazione di terapia rivoluzionaria e fortemente innovativa. Inoltre, ha già perso il via e ha iniziato l’arruolamento lo studio multicentrico di fase II KarMMa, che servirà come base per la richiesta di approvazione di bb2121. Il trial prevede il coinvolgimento di 94 pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario e l'endpoint primario, che dovrebbe concludersi nel novembre 2023, è la risposta.

Grazie al successo dello studio presentato all’ASH e della recente approvazione da parte della Food and Drug Administration (Fda) di altri due prodotti a base di CAR T-cells (axi-cel e tisagenlecleucel) è possibile che le CAR T-cells saranno disponibili in commercio entro i prossimi 2 anni, prevede Siegel.

Secondo l’autore, la possibilità che questo trial lascia intravedere di guarire un numero significativo di pazienti con mieloma multiplo è una delle notizie più entusiasmanti, se non la più entusiasmante, uscite da quest’ultima edizione dell’ASH. Nel contempo, però, Siegel ha ricordato che questa terapia non sarà ampiamente disponibile per tutti i pazienti nel prossimo futuro.

In conclusione
"bb2121 ha mostrato un'efficacia promettente a dosaggi superiori a 50 milioni di CAR T-cells, con una sindrome da rilascio di citochine gestibile e senza tossicità dose-limitanti” concludono Kochenderfer, Siegel e i colleghi, aggiungendo che “questi dati iniziali confermano le potenzialità della terapia con le CAR T-cells bb2121 come nuovo paradigma di trattamento per i pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario".

E "la cosa più entusiasmante è che questo trattamento è completamente diverso da qualsiasi altro tipo di terapia per il mieloma multiplo" ha rimarcato Kochenderfer.

Alessandra Terzaghi

J. Berdeja, et al Durable clinical responses in heavily pretreated patients with relapsed/refractory multiple myeloma: Updated results from a multicenter study of bb2121 anti-bcma CAR T cell therapy. ASH 2017; abstract 740.
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