L’inibitore del proteasoma carfilzomib potrebbe essere un’alternativa sicura ed efficace a bortezomib nei pazienti con mieloma multiplo la cui malattia è progredita durante o entro le 12 settimane di trattamento con un regime contenente bortezomib. A indicarlo sono i risultati di uno studio di fase I/II pubblicato di recente sulla rivista Leukemia.

"Nei pazienti in cui la terapia con bortezomib ha fallito, il trattamento con carfilzomib in una combinazione nuova ha mostrato attività clinica, ma il concetto di sostituire un inibitore del proteasoma con un altro … nel tentativo di superare la resistenza agli inibitori del proteasoma finora non era mai stata studiata in clinica” scrivono i ricercatori, guidati da James R. Berenson, dell’Institute of Myeloma and Bone Cancer Research di West Hollywood, in California.

"Dato che carfilzomib in monoterapia può produrre risposte in alcuni pazienti refrattari a bortezomib e mostra elevati tassi di risposta in combinazione con altri agenti, abbiamo ipotizzato che carfilzomib possa essere un sostituto efficace e ben tollerato di bortezomib nei pazienti con mieloma multiplo già trattati senza successo con associazioni contenenti bortezomib".

Per testare la correttezza di quest’ipotesi, Berenson e gli altri autori hanno effettuato uno studio in cui bortezomib è stato sostituito con carfilzomib in 37 pazienti andati in progressione durante o entro le 12 settimane di trattamento con un combinazione contenente bortezomib.

Carfilzomib stato somministrato aumentando la dose da 20 mg/m2 a 45 mg/m2 nei giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16 di un ciclo di 28 giorni. Inoltre, tutti i regimi contenenti bortezomib dovevano contenere anche un agente alchilante, antracicline, IMiD e/o un glucocorticoide.

Nel complesso, i ricercatori hanno testato 14 differenti combinazioni di farmaci. Solo con un regime, contenente carfilzomib, acido ascorbico e ciclofosfamide si è potuta raggiungere la dose massima tollerata.

Il tasso di risposta complessivo è stato del 43,2% e quello di beneficio clinico del 62,2%. La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 8,3 mesi e la sopravvivenza globale di 15,8 mesi, mentre il tempo mediano di comparsa della progressione è stato di 9,9 mesi.

"I meccanismi con cui carfilzomib porta a ottenere risposte nei pazienti andati in progressione dopo essere stati trattati con combinazioni a base di bortezomib non è chiaro, ma potrebbe in parte dipendere da differenze nelle proprietà chimiche e nel meccanismo d’azione di questi due inibitori del proteasoma" scrivono i ricercatori. "Per esempio, bortezomib è un inibitore del proteasoma reversibile, mentre carfilzomib si lega al proteasoma in modo selettivo e irreversibile".

L’evento avverso di grado 3 o superiore più comune è stata la linfopenia (35,1%), mentre altri eventi comuni sono stati trombocitopenia (24,3%), anemia (10,8%) e neutropenia (10,8%).

Al di là di questi risultati, sottolineano gli autori, sono comunque necessari ulteriori studi di fase I e II per identificare quali specifici regimi contenenti carfilzomib abbiano i migliori profili di sicurezza ed efficacia.

Carfilzomib in monoterapia è attualmente approvato dalla Food and Drug Administration per il trattamento del mieloma multiplo recidivato e refrattario.
Sviluppato dalla biotech Onyx, il farmaco è un inibitore del proteasoma di nuova generazione e si lega irreversibilmente al proteasoma 20S, responsabile della degradazione di svariate proteine cellulari, inibendone l'attività chimotripsino-simile. L'inibizione della proteolisi mediata dal proteasoma porta a un accumulo di proteine poliubiquinate, che può condurre a sua volta a un arresto del ciclo cellulare, all'induzione dell'apoptosi e all'inibizione della crescita tumorale.

J R Berenson, et al. Replacement of bortezomib with carfilzomib for multiple myeloma patients progressing from bortezomib combination therapy. Leukemia 2014; doi: 10.1038/leu.2014.27.
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