I dati preliminari di un’analisi ad interim dello studio ENDEVOUR appena resi noti da Amgen evidenziano un vantaggio di 9 mesi nella progression free survival di pazienti con mieloma multiplo tratti con carfilzomib, un nuovo inibitore del proteasoma, rispetto al primogenito della  classe, bortezomib. Entrambi i farmaci erano associati a desametasone a base dosi.

Nel gruppo trattato con carfilzomib la PFS è stata di 18,7 mesi verso i 9,4 mesi de gruppo in bortezomib (HR=0,53, 95%  CI, 0,44 – 0,65). 
La combinazione a base di carfilzomib si è dimostrata superiore a bortezomib anche per il tasso di risposta globale e per un numero inferiore di pazienti che presentavano neuropatia, entrambi end point secondari del trial. I dati di sopravvivenza globale non sono ancora disponibili e continuano ad essere monitorati.

Lo studio ENDEVOUR (RandomizEd, OpeN Label, Phase 3 Study of Carfilzomib Plus DExamethAsone Vs Bortezomib Plus DexamethasOne in Patients With Relapsed Multiple Myeloma) ha arruolato 929 pazienti con mieloma multiplo la cui malattia era recidivata dopo almeno uno, ma non più di tre precedenti regimi terapeutici. Si tratta di un risultato molto importante per Amgen visto che bortezomib diventerà generico a partire dal 2019.

Sul fronte della sicurezza, il profilo di carfilzomib sembra leggermente meno “pulito” di quello di bortezomib, per la presenza di qualche caso di danno a livello renale e cardiaco. Nel gruppo tratto col nuovo farmaco si sono osservati anche casi di ipertensione e dispnea.

I dati completi del trial saranno presentati in occasione del congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology 2015 (ASCO).

Tre settimane fa, Amgen ha reso noto di aver depositato all’Ema il dossier registrativo del farmaco. Carfilzomib è entrato nella pipeline di Amgen lo scorso anno, grazie all’acquisizione di Onyx pagata oltre $10 miliardi. Gli analisti vedono un futuro interessante per carfilzomib, con vendite abbia stimate fra 1 e 1,6 miliardi di dollari. Sempre secondo gli osservatori, a farne le spese sarà soprattutto bortezomib mente minore sarà l’impatto su lenalidomide, a volte associata allo stesso al bortezomib.

Nel giro di un paio di anni, è previsto anche l’arrivo anche gli inibitori orali del proteasoma, come ixazomib, che recentemente ha dato buone conferme di efficacia in fase III. La stessa Amgen ha in pipeline un inibitore orale, oprozomib, che però si trova in uno stadio più precoce di sviluppo rispetto a ixazomib.

Carfilzomib è un inibitore del proteasoma di nuova generazione e si lega irreversibilmente al proteasoma 20S, responsabile della degradazione di svariate proteine cellulari, inibendone l'attività chimotripsino-simile.

L'inibizione della proteolisi mediata dal proteasoma porta a un accumulo di proteine poliubiquinate, che può condurre a sua volta a un arresto del ciclo cellulare, all'induzione dell'apoptosi e all'inibizione della crescita tumorale.

L'inibizione della funzione del proteasoma induce un arresto del ciclo cellulare e la morte della cellula. Le cellule tumorali sono più sensibili a questi effetti rispetto alle cellule sane, sia perchè si dividono più rapidamente, sia perché la maggior parte dei normali processi di regolazione sono interrotti. Tuttavia, il meccanismo che porta a una risposta finale diversa fra cellule sane e cellule cancerogene per quanto riguarda l'inibizione dei proteasomi non è ancora del tutto chiarito e compreso.