Mieloma multiplo, combinazione selinexor- desametasone promettente nei pazienti penta-refrattari

La combinazione di selinexor e desametasone ha mostrato unattività clinica promettente in pazienti con mieloma multiplo penta-refrattario, una popolazione per la quale al momento non esiste un regime di cura standard, nello studio di fase IIb STORM. I risultati del trial sono appena stati presentati al congresso annuale della Society of Hematologic Oncology (SOHO), a Houston.

La combinazione di selinexor e desametasone ha mostrato unattività clinica promettente in pazienti con mieloma multiplo penta-refrattario, una popolazione per la quale al momento non esiste un regime di cura standard, nello studio di fase IIb STORM. I risultati del trial sono appena stati presentati al congresso annuale della Society of Hematologic Oncology (SOHO), a Houston.

Nella popolazione studiata, il trattamento con questa doppietta è risultato associato a una percentuale di risposta complessiva (ORR) del 26,2% e una sopravvivenza globale (OS) mediana di 8,6 mesi.

I risultati sono stati presentati da Sundar Jagannath, direttore del Multiple Myeloma Program e professore di medicina presso il Tisch Cancer Institute, presso il Mount Sinai Health System.

Jagannath ha spiegato che i pazienti che hanno mostrato una risposta al trattamento, anche modesta, hanno avuto outcome significativamente migliori, con un’OS di 15,6 mesi. Storicamente, l’OS mediana in questa popolazione di pazienti è stimata in 3,6 mesi.

"Quando i pazienti ricadono, è una vera sfida da gestire, perché non ci sono farmaci approvati per questa popolazione" ha affermato il professore.

Lo studio ha coinvolto 122 pazienti con mieloma multiplo refrattario penta-refrattario arruolati in 38 centri negli Stati Uniti; 85 pazienti sono stati trattati come previsto dal protocollo.

L'età mediana dei partecipanti era di 65 anni (range: 40-85). I pazienti eleggibili dovevano aver fatto in precedenza un trattamento con bortezomib, carfilzomib, lenalidomide, pomalidomide, daratumumab, un alchilante e glucocorticoidi.

I pazienti avevano fatto una mediana di sette trattamenti precedenti (range: 3-18) e tutti si erano dimostrati refrattari agli inibitori del proteasoma, ai farmaci immunomodulatori, a daratumumab e ai glucocorticoidi. Il 96% era risultato refrattario a carfilzomib, pomalidomide e daratumumab. L'84% aveva fatto un trapianto di cellule staminali e il 28% aveva subito non meno di due trapianti.

I pazienti sono stati trattati con selinexor orale 80 mg più desametasone 20 mg per via orale due volte alla settimana fino alla progressione della malattia. L'endpoint primario era l’ORR.

Due pazienti, entrambi negativi per la malattia minima residua, hanno ottenuto una risposta completa stringente, mentre due pazienti che avevano recidivato dopo un trattamento con CAR T-cells hanno ottenuto una risposta parziale.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana nell’intera coorte è risultata di 3,7 mesi, mentre fra coloro che hanno risposto parzialmente al trattamento, la PFS mediana è stata di 5,3 mesi e fra coloro che hanno ottenuto almeno una risposta minima è stata di 4,6 mesi.

La durata della risposta è stata di 4,4 mesi (range: <1-12,2). Jagannath ha spiegato che le risposte si sono tipicamente osservate nelle prime 4 settimane di trattamento.
Il tasso di beneficio clinico è risultato del 39,3% e il tasso di controllo della malattia del 78,7%.

Il più comune evento avverso ematologico correlato al trattamento di grado 3/4 è stato la trombocitopenia (53,7%), seguita da anemia (29,3%), neutropenia (17,9%), leucopenia (13,8%) e linfopenia (8,9%). Durante lo studio si è registrato solo un caso di anemia di grado 4 e nessuno di leucopenia di grado 4.

Inoltre, non sono stati osservati eventi avversi non ematologici di grado 4. Gli eventi avversi non ematologici di grado 3 più comuni sono stati affaticamento/astenia (22,8%), iponatremia (16,3%) e nausea (9,8%).

Selinexor agisce legandosi alla proteina di esportazione nucleare XPO1 (CRM1) e inibendola. Il risultato è un accumulo di proteine agenti come oncosoppressori nel nucleo cellulare e, di conseguenza, il ripristino e l’amplificazione della funzione di soppressore tumorale della cellula, che, ipotizzano i ricercatori, induce l'apoptosi.

I risultati precedenti dello studio erano stati presentati per la prima volta nel 2016 al congresso dell’American Society of Hematology e sono stati pubblicati quest’anno sul Journal of Clinical Oncology. Nell’articolo è riportata un’ORR alla combinazione selinexor/desametasone del 21% (IC al 95% 13%-31%), con una percentuale di risposta del 21% nei 48 pazienti con mieloma multiplo quadri-refrattario e del 20% nei 30 pazienti con malattia penta-refrattaria. Nella popolazione complessiva, la PFS mediana è risultata di 2,3 mesi e l’OS mediana di 9,3 mesi.

J. Jagannath, et al. Phase 2b results of the STORM study: oral selinexor plus low dose dexamethasone (sd) in patients with penta-refractory myeloma (penta-MM). Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2018;18(suppl; Abstract MM-255). doi: 10.1016/j.clml.2018.07.149.