La combinazione di lenalidomide e l’inibitore dell'e stone deacetilasi (HDAC) vorinostat, potrebbe essere efficace come terapia di mantenimento nei pazienti con mieloma multiplo che sono stati sottoposti al trapianto autologo di cellule staminali. Il dato emerge da uno studio di fase I da poco pubblicato sul British Journal of Hematology.

"Il nostro studio è il primo a valutare un inibitore delle HDAC nel setting di mantenimento, ma pone soltanto le basi per confrontare regimi multifarmaco con lenalidomide in monoterapia in uno studio randomizzato" scrivono gli autori, guidati Douglas W. Sborov, della Ohio State University, nell’introduzione del lavoro. "Inoltre, i pan-inibitori dell’HDAC potrebbero non essere il trattamento più efficace e si stanno studiando attivamente inibitori dell’HDAC più selettivi".

Nei pazienti con mieloma multiplo, il trattamento standard di mantenimento dopo il trapianto autologo di cellule staminali è attualmente rappresentato da lenalidomide in monoterapia.

I ricercatori spiegano che negli ultimi anni, è emersa prepotentemente l'importanza dei cambiamenti epigenetici per lo sviluppo, la proliferazione, la sopravvivenza e la progressione delle cellule tumorali e gli inibitori delle HDAC colpiscono efficacemente meccanismi di silenziamento epigenetico che potrebbero arrestare passaggi cruciali coinvolti nella carcinogenesi.

Pertanto, in questo studio, Sborov e i colleghi hanno provato a testare tollerabilità ed efficacia di vorinostat, attualmente approvato per il trattamento del linfoma cutaneo a cellule T, in combinazione con lenalidomide, in pazienti con mieloma multiplo che erano stati sottoposti a trapianto autologo di staminali.

Il trial ha coinvolto 16 pazienti trattati con vorinostat, iniziando il trattamento dopo 90 giorni dal trapianto di cellule staminali e somministrando l’inibitore nei giorni da 1 a 7 e nei giorni da 15 a 21, mentre lenalidomide 10 mg è stata somministrata nei giorni da 1 a 21, entrambi i farmaci in un ciclo di 28 giorni.

L’endpoint primario del lavoro era la massima dose tollerata e le tossicità dose-limitanti sono state valutate durante il primo ciclo di trattamento.

Secondo quanto riferiscono i ricercatori, la combinazione dei due farmaci è stata ben tollerata in tutti i 16 pazienti. Dopo 12 mesi, la dose media di lenalidomide era di 5 mg e quella di vorinostat di 200 mg.

"Considerando che la maggior parte dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose e che la dose mediana di vorinostat e lenalidomide, dopo 12 mesi, è risultata rispettivamente di 200 e 5 mg, è probabile che la dose neglio tollerata di vorinostat sia quella pari a 200 mg nei giorni da 1 a 7 e nei gironi da 15 a 21 di un ciclo di 28 giorni" scrivono i ricercatori. "Infatti, nei pazienti trattati con 200 mg (coorte 1), tutti e tre i pazienti hanno mostrato un miglioramento della risposta post-trapianto e due di essi hanno raggiunto una risposta completa stringente".

Durante il primo ciclo di trattamento, le tossicità più comuni sono state citopenie, disturbi gastrointestinali e affaticamento. Nel complesso, gli effetti avversi più comuni sono stati neutropenia (14,4% dei pazienti totali), affaticamento (13,5%), leucopenia (12,7%), trombocitopenia (11,9%), linfopenia (11%), diarrea (9,3%), anemia (8,5% ), ipopotassiemia (7,6%), rash (5,9%) e nausea (5,1%).

Dopo il trapianto, tre pazienti hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia, due una risposta parziale, sette un’ottima risposta parziale, due una risposta completa e due una risposta completa stringente. Dopo aver iniziato la terapia combinata di mantenimento, sette pazienti hanno mostrato un miglioramento della risposta e in quattro casi tale miglioramento si è verificato con non più di cinque cicli di terapia.

Il follow-up mediano è stato di 38,4 mesi, ma la sopravvivenza libera da progressione mediana e la sopravvivenza globale mediana non sono ancora state raggiunte.

D.W. Sborov, et al. Lenalidomide and vorinostat maintenance after autologous transplant in multiple myeloma. Br J Hematol 2015; doi: 10.1111/bjh.13527.
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