Mieloma multiplo, con daratumumab in aggiunta a bortezomib-desametasone benefici senza precedenti su risposta e progressione

L'anticorpo monoclonale anti-CD38 daratumumab, aggiunto al regime standard a due farmaci rappresentato da bortezomib e desametasone, ha ridotto il rischio di progressione o morte del 61% e raddoppiato le percentuali di risposta completa rispetto al solo regime standard nei pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario. ╚ questo il risultato principale dello studio di fase III CASTOR, appena presentato in sessione plenaria al congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

L’anticorpo monoclonale anti-CD38 daratumumab, aggiunto al regime standard a due farmaci rappresentato da bortezomib e desametasone, ha ridotto il rischio di progressione o morte del 61% e raddoppiato le percentuali di risposta completa rispetto al solo regime standard nei pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario. È questo il risultato principale dello studio di fase III CASTOR, appena presentato in sessione plenaria al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana non è stata ancora raggiunta nel braccio trattato con daratumumab ed è risultata di 7,2 mesi nel braccio di controllo, trattato solo con la doppietta standard (HR 0,39; 95% CI, 0,28-0,53; p <0,0001). Secondo l’autore principale dello studio, Antonio Palumbo, direttore dell’Unità Mieloma del Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino, “questi risultati potrebbero portate a un cambiamento della pratica clinica.

"Un hazard ratio pari a 0,39 non ha precedenti negli studi randomizzati di confronto con il trattamento normale del mieloma multiplo recidivato/refrattario" ha detto Palumbo. Pertanto, ha aggiunto il professore, “ci auguriamo che il regime a tre farmaci contenente daratumumab possa essere considerato oggi un nuovo standard di cura per il mieloma multiplo recidivato e refrattario".

Il disegno dello studio
Lo studio CASTOR, uno dei più importanti presentati al congresso americano, è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, controllato e in aperto, che ha coinvolto 498 pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario. I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1: 1 al trattamento con 8 cicli di bortezomib/desametasone con o senza daratumumab 16 mg/kg.

Bortezomib è stato somministrato per via sottocutanea a un dosaggio pari a 1,3 mg/m2 nei giorni 1, 4, 8 e 11 di ciascun ciclo di 21 giorni, per un massimo di 8 cicli, mentre desametasone 20 mg è stato somministrato nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, e 12 dei primi 8 cicli di trattamento con bortezomib. Nel braccio daratumumab l’anticorpo è stato somministrato mediante infusione a un dosaggio pari a 16 mg/kg a settimana per i primi 3 cicli, il giorno 1 nei cicli da 4 a 9 e in seguito ogni 4 settimane. Il trattamento è stato somministrato fino a progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

I partecipanti avevano già fatto una mediana di due linee di terapia (range: 1-10) e il 66% era già stato trattato con bortezomib, il 76% con farmaci immunomodulatori e il 48% con inibitori del proteasoma e immunomodulatori. Il 33% era risultato refrattario agli immunomodulatori e il 32% all’ultima linea di terapia effettuata.

L'endpoint primario del trial era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), mentre tra gli obiettivi secondari rientravano il tempo alla progressione (TTP), la percentuale di risposta complessiva (ORR), la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.

Risultati senza precedenti
Il trattamento con l’anticorpo ha migliorato in modo significativo la percentuale di risposta, che nel caso della risposta completa e della risposta parziale molto buona è risultata praticamente raddoppiata. Infatti, l’ORR è stata dell’83% nel braccio trattato con daratumumab contro 63% nel braccio di controllo (P < 0,0001), mentre la risposta completa o superiore è stata rispettivamente del 19% contro 9% (P = 0,0012) e quella di risposta parziale molto buona del 59% contro 29% (P < 0,0001).

"C'è un raddoppio della percentuale di risposta completa e di risposta completa molto buona. Questo è molto importante perché con il regime a tre farmaci un maggior numero di pazienti riesce a raggiungere una citoriduzione profonda" ha commentato Palumbo.

Gli eventi avversi più comuni manifestatisi durante il trattamento-sono stati trombocitopenia, che ha avuto un’incidenza del 59% nel braccio daratumumab e 44% nel braccio di controllo, neuropatia sensoriale periferica, con un’incidenza rispettivamente del 47% e 38%, diarrea, che si è verificata rispettivamente nel 32% e 22% dei pazienti in ogni ciascun braccio, e l'anemia, che ha avuto un’incidenza rispettivamente del 26% e 31%.

La percentuale più alta di trombocitopenia e neuropatia periferica nel braccio daratumumab molto probabilmente è stata dovuta al fatto che i pazienti in quel braccio sono stati esposti a bortezomib più a lungo rispetto al braccio di controllo, nel quale si è avuta una maggiore percentuale di prime progressioni, ha spiegato Palumbo.

Il 7% dei pazienti nel braccio daratumumab ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi contro il 9% dei pazienti del braccio di controllo, mentre le reazioni correlate all’infusione hanno avuto un’incidenza complessiva del 45%;  il 9% è stato di grado 3, mentre non ci sono state reazioni correlate all’infusione di grado 4 e il 98% si è verificato durante la prima infusione.

I dati sulla sicurezza emersi in questo studio sono incoraggianti, ha commentato Palumbo. "Le tossicità sono risultate coerenti con quelle del profilo noto di daratumumab come agente singolo, ma, ancora più importante, non sono state evidenziate tossicità cumulative" ha aggiunto il professore. "Daratumumab non ha aumentato in modo significativo eventuali tossicità che erano già presenti con la combinazione bortezomib più desametasone".

Approvato da poco dall’Ema, prospettive di impiego già alla diagnosi
Nel novembre 2015, la Food and drug administration (Fda) ha concesso a daratumumab un'approvazione accelerata come monoterapia per i pazienti affetti da mieloma multiplo già trattati con almeno tre linee di terapia, sulla base di dati provenienti due studi clinici in aperto. Nel maggio scorso anche la Euroepan medicines agency (Ema) gli ha concesso la sua approvazione condizionata. Lo studio CASTOR è uno degli studi di conferma necessari per il pieno riconoscimento. Daratumumab è il primo anticorpo monoclonale anti-CD38 approvato per il mieloma multiplo.

Janssen, che sta sviluppando il faramco in collaborazione con Genmab, ha annunciato a marzo che lo studio CASTOR sarebbe stato interrotto in anticipo, perché un’analisi ad interim dei dati ha indicato che era stato raggiunto l’obiettivo primario di miglioramento della PFS. In base a quanto raccomandato da un comitato indipendente di monitoraggio dei dati, da quel momento in poi ai pazienti del braccio di controllo è stato offerta la possibilità di passare al trattamento con daratumumab una volta in progressione.

Sulla base dei risultati dello studio CASTOR, Janssen ha fatto sapere di essere intenzionata a chiedere alle autorità regolatorie l’ampliamento dell’indicazione di daratumumab.

Inoltre, i pazienti continueranno ad essere seguiti per determinare l'impatto della combinazione contenente daratumumab sulla sopravvivenza globale.

Anche se lo studio CASTOR ha coinvolto esclusivamente pazienti con malattia recidivata/refrattaria, secondo Palumbo la combinazione daratumumab/bortezomib/desametasone ha le potenzialità per essere utilizzato anche in un setting precedente e sono già in corso ulteriori studi in cui si stanno valutando vari regimi contenenti daratumumab per i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi.

"Questo studio aprirà la possibilità di utilizzare la combinazione con daratumumab dopo la diagnosi alla prima recidiva" ha detto Palumbo. "In un certo senso abbiamo bisogno di prove prima di introdurre una nuova combinazione nell'arena terapeutica, ma d'altra parte, oggi, al momento della diagnosi, la durata della remissione nel mieloma è di 5 anni. Se si raddoppia questo tempo, si arriva a 10 anni. La durata della remissione alla prima recidiva è attualmente di circa un anno. Se la si raddoppia, si arriva a 2 anni. Perciò, è molto importante agire il più velocemente possibile per far arrivare questa combinazione fino alle prime fasi della malattia, nelle quali dà un grosso vantaggio" ha concluso Palumbo.

A. Palumbo, et. al. Phase 3 randomized controlled study of daratumumab, bortezomib and dexamethasone (DVd) vs bortezomib and dexamethasone (Vd) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): CASTOR. ASCO 2016; J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr LBA4)
leggi