Mieloma multiplo, con selinerxor sopravvivenza significativa nei pazienti altamente pretrattati

La combinazione di selinexor più desametasone è in grado di portare a risposte obiettive e una sopravvivenza globale (OS) significativa in pazienti con mieloma multiplo refrattari alle terapie standard e pesantemente pretrattati. A dimostrarlo sono i risultati dello studio di fase 2b STORM, pubblicato di recente sul New England Journal of Medicine.

La combinazione di selinexor più desametasone è in grado di portare a risposte obiettive e una sopravvivenza globale (OS) significativa in pazienti con mieloma multiplo refrattari alle terapie standard e pesantemente pretrattati. A dimostrarlo sono i risultati dello studio di fase 2b STORM, pubblicato di recente sul New England Journal of Medicine.

Tra i pazienti refrattari a tre classi di farmaci, il 39% ha raggiunto una risposta minima o migliore e l'OS mediana è risultata di 8,6 mesi.

Proprio sulla base di questi studi, nel luglio scorso la Food and drug admistration (Fda) ha concesso a selinexor l’approvazione accelerata, in combinazione con desametasone, per il trattamento dei pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato o refrattario trattati con almeno quattro terapie precedenti e con malattia resistente a diversi altri agenti, tra cui almeno due inibitori del proteasoma, almeno due agenti immunomodulatori e un anticorpo monoclonale anti-CD38.

"I dati dello studio STORM dimostrano che selinexor, il capostipite della classe degli inibitori di XPO1, combinato con desametasone due volte a settimana, si è associato a una risposta del 26% in pazienti pesantemente pretrattati. Le caratteristiche dei pazienti dello studio STORM, tra cui l’essere pesantemente pretrattati, ma continuare ad avere una malattia in rapida progressione, sono coerenti con quelle della popolazione crescente di pazienti che hanno esaurito le terapie per il mieloma disponibili, ma desiderano comunque continuare il trattamento", ha dichiarato in una nota l’autore senior dello studio Sundar Jagannath, del Tisch Cancer Institute presso la Mount Sinai School of Medicine di New York.

I pazienti resistenti ai trattamenti standard hanno un’OS molto breve, in alcuni casi inferiore ai 3 mesi.

Lo studio STORM
STORM è uno studio multicentrico in aperto che ha coinvolto 123 pazienti arruolati in centri statunitensi ed europei e affetti da mieloma multiplo triplo-refrattari, tutti tranne uno inclusi nella popolazione intention-to-treat (ITT). Tutti erano stati trattati in precedenza con bortezomib, carfilzomib lenalidomide, pomalidomide, daratumumab, glucocorticoidi e un agente alchilante. Inoltre, erano risultati refrattari ad almeno un farmaco immunomodulatore, un inibitore del proteasoma, daratumumab, glucocorticoidi e l’ultimo regime terapeutico al quale erano stati sottoposti.

Per poter partecipare al trial, i pazienti dovevano avere un performance status ECOG da 0 a 2 e un'adeguata funzionalità epatica, renale ed ematopoietica, mentre rientravano tra i criteri di esclusione la presenza di amiloidosi sistemica a catena leggera, un coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale, neuropatia periferica di grado ≥3 o neuropatia dolorosa di grado ≥2.

L'età mediana dei partecipanti era di 65,2 anni e più della metà (il 53%) presentava anomalie citogenetiche associate a un alto rischio. Il tempo mediano trascorso dalla diagnosi era di 6,6 anni (range 1,1-23,4). Inoltre si erano già sottoposti a una mediana di 7 terapie (range 3-18) e l'84% aveva già fatto anche un trapianto di cellule staminali. Tutti presentavano una malattia in progressione al momento dell'arruolamento nello studio, che stava progredendo rapidamente nell'88% dei casi.

I pazienti sono stati trattati con selinexor 80 mg per via orale più desametasone 20 mg a settimana nei giorni 1 e 3 di ogni ciclo di 4 settimane fino alla progressione della malattia, al decesso o alla sospensione del trattamento. In più, hanno ricevuto ondansetron 8 mg come antiemetico prima della prima dose del farmaco in studio, e poi 2 o 3 volte al giorno, se necessario.

L'endpoint primario dello studio era il tasso di risposta complessiva, mentre gli endpoint secondari comprendevano la durata della risposta, il beneficio clinico (risposta minima confermata o migliore), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e l’OS.

Un quarto dei pazienti con una risposta parziale o migliore
Al momento del cut-off dei dati, il 96% dei pazienti aveva interrotto il trattamento a causa, nella maggior parte dei casi, della progressione della malattia o di eventi avversi. La durata mediana del trattamento è stata di 9 settimane (range: 1-60) e il 18% delle interruzioni è stato dovuto a eventi avversi considerati correlati ai farmaci in studio.

Il 26% dei pazienti ha ottenuto una risposta parziale o migliore (IC al 95% 19%-35%), comprendente due risposte complete stringenti, sei risposte parziali molto buone e 24 risposte parziali; l'endpoint primario dello studio è stato quindi soddisfatto, dal momento che il limite inferiore dell'intervallo di confidenza era una risposta superiore al 10%.

Nel 13% dei pazienti si sono state osservate risposte minime, definite come una riduzione compresa tra il 25 e il 49% del livello sierico di proteina monoclonale, e un ulteriore 39% ha mostrato una stabilizzazione della malattia..

Il tempo mediano di risposta (parziale o migliore) è stato di 4,1 settimane (intervallo, 1-14) e la durata mediana della risposta di 4,4 mesi (IC al 95% 3,7-10,8).

La PFS mediana è risultata di 3,7 mesi (IC al 95% 3,0-5,3), mentre l'OS mediana tra i pazienti che hanno raggiunto una risposta minima o migliore è stata di 15,6 mesi.

I dati di sicurezza
Gli eventi avversi più frequenti osservati con maggiore frequenza sono stati la trombocitopenia, nel 73% dei pazienti, affaticamento nel 73%, nausea nel 72% e anemia nel 67%. Gli eventi avversi di grado 3/4 più comuni sono stati trombocitopenia (59%), anemia (44%), iponatremia (22%) e neutropenia (21%). Tuttavia, la maggior parte degli eventi avversi non ematologici è stata di grado 1/2.

Eventi avversi gravi si sono verificati nel 63% dei pazienti e i più comuni sono stati la polmonite (11%) e la sepsi (9%).

L'80% dei pazienti ha dovuto modificare il dosaggio o interrompere il farmaco a causa di eventi avversi, principalmente nei primi due cicli di trattamento. Inoltre, 28 pazienti sono deceduti durante lo studio, di cui 16 a causa della progressione della malattia e 12 a causa di eventi avversi, due dei quali considerati correlati al trattamento.

“Nonostante la disponibilità di inibitori del proteasoma, farmaci immunomodulatori, agenti alchilanti e anticorpi monoclonali …, la maggior parte dei pazienti avrà, purtroppo, una malattia che continua a progredire. Un numero crescente sta sviluppando una malattia altamente refrattaria e non gli restano opzioni rimanenti con benefici clinici noti" ha commentato il co-autore principale dello studio, Paul G. Richardson, MD, del Jerome Lipper Multiple Myeloma Center presso il Dana-Farber Cancer Institute di Boston.

A detta di molti esperti, selinexor verrà usato in futuro in combinazione, oltre che con desametasone, anche con altri agenti e ci sono già studi in corso nei quali si sta valutando quest’opzione. Queste combinazioni permetteranno di somministrare il farmaco con un’intensità di dose inferiore, il che, assieme all’ottimizzazione della terapia di supporto, permetterà ai pazienti di rimanere in trattamento più a lungo, mantenere la risposta e avere risposte più profonde.

C.A, Vogl, et al. Oral selinexor–dexamethasone for triple-class refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2019;381(8):727-738.
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