Mieloma multiplo, daratumumab aggiunto a lenalidomide-desametasone riduce il rischio di progressione

Combinare l'anticorpo anti-CD38 daratumumab con l'immunomodulatore lenalidomide e desametasone ha ridotto del 63% il rischio di progressione della malattia o di decesso rispetto alla combinazione dei soli lenalidomide e desametasone in pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato o refrattario. questo il risultato principale dello studio di fase III POLLUX (MMY3003) presentato all'ultimo congresso della European Hematology Association (EHA), terminato da poco a Copenhagen.

Combinare l’anticorpo anti-CD38 daratumumab con l’immunomodulatore lenalidomide e desametasone ha ridotto del 63% il rischio di progressione della malattia o di decesso rispetto alla combinazione dei soli lenalidomide e desametasone in pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato o refrattario. È questo il risultato principale dello studio di fase III POLLUX (MMY3003) presentato all’ultimo congresso della European Hematology Association (EHA), terminato da poco a Copenhagen.

"La combinazione di daratumumab e lenalidomide-desametasone rappresenta potenzialmente un nuovo standard di cura per i pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che abbiano già fatto almeno un trattamento precedente" ha detto il primo firmatario del lavoro Meletios A. Dimopoulos, dell’ Università Nazionale e Capodistriana di Atene, presentando i risultati al convegno.

POLLUX è il secondo studio di fase III a dimostrare un beneficio di sopravvivenza libera da progressione (PFS) con una tripletta contenente daratumumab nel mieloma multiplo recidivato/refrattario. Al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), la settimana precedente il convegno europeo, sono stati presentati i risultati dello studio di fase III CASTOR, nel quale l’aggiunta di daratumumab a una doppietta diversa - bortezomib (e desametasone - ha mostrato di ridurre il rischio di progressione e decesso del 61% (HR 0,39; P <0,0001). Questo trial, definito da molti esperti ‘practice-changing’, è stato ampiamente ripreso anche a Copenhagen ed è stato al centro della scena assieme allo studio POLLUX.

POLLUX è un trial multicentrico internazionale di fase III, randomizzato, controllato e in aperto, al quale hanno preso parte 569 pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario, di cui 286 assegnati al trattamento con daratumumab combinato con lenalidomide più desametasone e 283 al trattamento con solo lenalidomide più desametasone.
Daratumumab è stato somministrato alla dose di 16 mg/kg ev una volta alla settimana durante i cicli 1 e 2, ogni 2 settimane durante i cicli da 3 a 6, e una sola volta (il giorno 1) a partire dal ciclo 7 in avanti. Lenalidomide orale è stata somministrata alla dose di 25 mg/die per le prime 3 settimane di ciascun ciclo e desametasone è stato somministrato a un dosaggio pari a 40 mg a settimana (20 mg a settimana nei pazienti di età superiore ai 75 anni o con un BMI < 8,5). In entrambi i bracci dello studio i cicli di trattamento erano di 28 giorni e i pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità inaccettabile.

L'età media dei pazienti era di 65 anni. Il numero mediano di linee di trattamento già effettuate era pari a 1 e  il 19% dei pazienti aveva già fatto non meno di tre 3 linee di terapia. L'80% dei partecipanti era già stato trattato con un inibitore del proteasoma, Il 55% con un immunomodulatore, che nel 18% dei casi era lenalidomide, e il 44% sia con un inibitore del proteasoma sia con un immunomodulatore. Il 27% dei pazienti era risultato refrattario al trattamento più recente effettuato e il 18% refrattario a un inibitore del proteasoma; Tuttavia, nessun paziente era refrattario a lenalidomide.

L'endpoint primario dello studio era la PFS, mentre tra gli outcome secondari vi erano il tempo alla progressione, la percentuale di risposta complessiva (ORR), quella di risposta parziale molto buona (VGPR) e la sopravvivenza globale (OS).

Nel corso di un’analisi ad interim prevista dal protocollo nel maggio 2016 è stato tolto il cieco, dopo che un comitato indipendente di monitoraggio dei dati ha stabilito che lo studio aveva centrato il suo obiettivo primario di miglioramento della PFS. Da quel momento, i pazienti del braccio di controllo sono stati autorizzati ad assumere daratumumab alla progressione.

Dopo un follow-up mediano di 13,5 mesi, la PFS mediana non è stata ancora raggiunta nel braccio trattato con daratumumab ed è risultata di 18,4 mesi nel braccio di controllo (HR 0,37; IC al 95% 0,27-0,52; P <0,0001).

L'ORR è risultata rispettivamente del 93% contro 76% (P < 0,0001), mentre la VGPR rispettivamente del 76% contro 44% (P < 0,0001) e la percentuale di risposte compete rispettivamente del 43% e 19% (P < 0,0001).

Il profilo di sicurezza è risultato coerente gli eventi avversi già segnalati in precedenza a carico di daratumumab come agente singolo e della combinazione di lenalidomide e desametasone. Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado sono stati neutropenia (59% nel braccio daratumumab contro 43% nel braccio di controllo), diarrea (43% contro 25%), affaticamento (35% contro 28%), infezione del tratto respiratorio superiore (32% contro 21%), anemia (31% contro 35%), costipazione (29% contro 25%), tosse (29% contro 13%), trombocitopenia (27% in entrambi  i gruppi) e spasmi muscolari (26% contro 19%).

Le reazioni da infusione correlate a daratumumab hanno avuto un’incidenza del 48% e sono state per lo più di grado 1/2, mentre quelle di grado 3 hanno avuto un’incidenza del 5%. Il 92% di queste reazioni si è verificato durante l'infusione iniziale.

I più comuni eventi avversi di grado 3/4 sono stati neutropenia (52% nel braccio daratumumab contro 37% nel braccio di controllo), trombocitopenia (13% contro 14%) e anemia (12% contro 20%). Le infezioni di grado 3/4 si sono sviluppate nel 28% dei pazienti trattati con daratumumab e nel 23% dei controlli. L’infezione più comune di grado 3/4 è stata la polmonite, che ha avuto un’incidenza dell’8% in entrambi i bracci. Le sospensioni dovute ad eventi avversi si sono verificate rispettivamente nel 7% e nell'8% dei pazienti.

“È importante sottolineare che non vi è una tossicità cumulativa” ha detto ai nostri microfoni Antonio Palumbo, dell’Università di Torino, che ha presentato i risultati dello studio CASTOR al congresso dell’ASCO. “L’aggiunta di un anticorpo come daratumumab ai trattamenti di base standard non aumenta la tossicità di quei trattamenti, quindi daratumumab non presenta di per sé alcuna controindicazione, se si esclude il rischio di reazioni infusionali, che è tipico degli anticorpi, e non aumenta il rischio di tossicità tipiche delle combinazioni bortezomib-desametasone e lenalidomide-desamesatasone”.

"Insieme con i risultati dello studio CASTOR presentati al congresso dell’ASCO la scorsa settimana, quelli dello studio POLLUX aiutano spianare la strada per il futuro di daratumumab come terapia fondamentale in combinazione con le due classi più utilizzate" ha dichiarato in un comunicato stampa Peter F. Lebowitz, direttore global dell’oncologia di Janssen, che sta sviluppando daratumumab insieme a Genmab.

Daratumumab è il primo anticorpo monoclonale approvato per il mieloma multiplo e ha avuto il via libera della Commissione europea nel maggio scorso con un’approvazione condizionata per il trattamento dei pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario trattati in precedenza con un inibitore del proteasoma e un immunomodulatore e in progressione dopo l’ultima terapia effettuata.

“Negli studi che hanno portato a questa prima indicazione, daratumumab è stato testato come agente singolo, che è una strategia ormai non più utilizzate” ha sottolineato Palumbo. “Negli studi CASTOR e POLLUX, invece, daratumumab è stato testato con due combinazioni standard – rispettivamente bortezomib più desametasone e lenalidomide più desametasone - e alla luce dei risultati senza precedenti in questi pazienti ottenuti nei due studi è probabile che queste combinazioni a tre farmaci contenenti daratumumab diventeranno il nuovo standard di cura per il mieloma multiplo recidivato/refrattario” ha concluso il professore.

Alessandra Terzaghi

M.A. Dimopoulos, et al. An open-label, randomised phase 3 study of daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone (DRd) versus lenalidomide and dexamethasone (Rd) in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): POLLUX. EHA 2016; abstract LB2238.
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