Mieloma multiplo, denosumab bene come acido zoledronico contro la malattia ossea

Oncologia-Ematologia

L'inibitore del ligando di RANK (RANKL) denosumab è risultato non inferiore al bisfosfonato acido zoledronico nel ritardare gli eventi avversi correlati all'apparato scheletrico in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi e una o più lesioni ossee litiche, in uno studio internazionale di fase III pubblicato di recente su The Lancet Oncology.

L’inibitore del ligando di RANK (RANKL) denosumab è risultato non inferiore al bisfosfonato acido zoledronico nel ritardare gli eventi avversi correlati all'apparato scheletrico in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi e una o più lesioni ossee litiche, in uno studio internazionale di fase III pubblicato di recente su The Lancet Oncology.

Proprio sulla base di questo studio, noto con la sigla 482, nel gennaio scorso la Food and Drug Administration ha dato il suo ok a un ampliamento delle indicazioni di denosumab, in modo da comprendere proprio la prevenzione questi eventi scheletrici in pazienti con metastasi ossee da mieloma multiplo. Circa un mese dopo anche il Committee for Medicinal Products for Human Use della European Medicines Agency ha raccomandato il via libera a quest’ampliamento.

Il mieloma multiplo è caratterizzato dalla produzione di paraproteine monoclonali e da lesioni osteolitiche, che spesso portano alla comparsa di eventi avversi correlati all'apparato scheletrico, quali compressione del midollo spinale, fratture patologiche o necessità di intervenire chirurgicamente o con la radioterapia sull'osso interessato. Tali eventi scheletrici, definiti in gergo SRE (skeletal related events), peggiorano la qualità di vita e riducono complessivamente la sopravvivenza dei pazienti. La prevenzione degli SRE è pertanto un importante obiettivo della terapia di supporto nel mieloma multiplo.

Denosumab è un anticorpo monoclonale che lega e inibisce il ligando della proteina RANK, che promuove la formazione, l'attivazione e la sopravvivenza degli osteoclasti. L'acido zoledronico è un bisfosfonato che può avere effetti anti-mieloma.

In diversi studi, denosumab ha dimostrato di ridurre gli eventi avversi correlati all'apparato scheletrico associati a lesioni ossee o metastasi in pazienti con tumori solidi avanzati.
Nel lavoro appena uscito, gli autori, coordinati da Noopur Raje, del Massachusetts General Hospital Cancer Center di Boston, lo hanno messo alla prova anche in una neoplasia ematologica e in particolare ne hanno confrontato l'efficacia e la sicurezza rispetto all'acido zoledronico per la prevenzione degli SRE in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi.

Lo studio randomizzato, controllato e in doppio cieco, ha coinvolto 1718 pazienti di almeno 18 anni con mieloma multiplo di nuova diagnosi e almeno una lesione osteolitica documentata, arruolati in 259 centri di 29 Paesi e assegnati in parti uguali al trattamento con denosumab 120 mg sc più un placebo ev ogni 4 settimane oppure acido zoledronico 4 mg ev più un placebo sc ogni 4 settimane, in aggiunta alla terapia anti-mieloma di prima linea scelta dallo sperimentatore.

I partecipanti sono stati stratificati in base all’intenzione di sottoporsi o meno al trapianto di autologo di cellule staminali, al regime terapeutico anti-mieloma, allo stadio secondo l’International Staging System, alla presenza/assenza di eventi avversi precedenti correlati all'apparato scheletrico e all’area di provenienza.

L'endpoint primario era la non inferiorità di denosumab rispetto all'acido zoledronico riguardo al tempo di comparsa del primo evento avverso correlato allo scheletro.
Lo studio ha centrato l'endpoint primario, con un HR di non inferiorità di denosumab rispetto al bisfosfonato in termini di comparsa del primo SRE pari a 0,98 (P = 0,010).
La sopravvivenza libera da progressione mediana, un endpoint esplorativo, è risultata significativamente più lunga con denosumab che non con il bisfosfonato: 46,1 mesi contro 35,4 mesi (HR 0,82; P = 0,036).

Tuttavia, non si è trovata alcuna differenza fra i due gruppi nella sopravvivenza globale.

"La maggiore sopravvivenza libera da progressione osservata con denosumab rispetto all'acido zoledronico è convincente alla luce delle precedenti evidenze precliniche e cliniche che erano a favore di un effetto anti-RANKL-mediato, anti-mieloma. Questi risultati, insieme con il profilo degli eventi avversi renali migliorato, offrono prove a supporto di denosumab come opzione aggiuntiva allo standard di cura per i pazienti con mieloma multiplo e malattia ossea" scrivono Raje e i colleghi nella discussione.

L'analisi di sicurezza ha coinvolto tutti i pazienti randomizzati e che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio (850 nel braccio trattato con denosumab e 852 in quello trattato con acido zoledronico) e ha mostrato che le incidenze di neutropenia, trombocitopenia, anemia, neutropenia febbrile e polmonite sono state simili con i due agenti.

L'incidenza della tossicità renale, tuttavia, è risultata inferiore con denosumab rispetto all'acido zoledronico (10% contro 17%), mentre quella dell'ipocalcemia è risultata più alta con il primo farmaco (17% contro 12%). Invece, non si sono osservate differenze significative nell'incidenza di osteonecrosi della mandibola, un temuto effetto avverso degli inibitori degli osteoclasti.

L’evento avverso grave più comune in entrambi i gruppi di trattamento è stato la polmonite (8% in entrambi)
Inoltre, si è registrato un decesso correlato al trattamento: un caso di arresto cardiaco in un paziente trattato con acido zoledronico.
Nella discussione, Raje e i colleghi segnalano tra i limiti dello studio la mancanza di dati relativi alla risposta e il fatto che i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/minuto non sono stati arruolati a causa per via del doppio cieco dello studio e del labeling dell'acido zoledronico.

Alessandra Terzaghi

N. Raje, et al. Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma: an international, double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018; doi: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30072-X