Mieloma multiplo di nuova diagnosi, daratumumab aggiunto al regime VMP ritarda la progressione nei pazienti non idonei al trapianto

L'aggiunta dell'anticorpo monoclonale anti-CD38 daratumumab a un regime standard per il trattamento del mieloma multiplo, quello formato da bortezomib, melfalan e prednisone (regime VMP), ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e dimezzato il rischio di progressione o decesso rispetto al solo regime VMP in pazienti di nuova diagnosi non candidabili al trapianto nello studio di fase III ALCYONE.

L'aggiunta dell'anticorpo monoclonale anti-CD38 daratumumab a un regime standard per il trattamento del mieloma multiplo, quello formato da bortezomib, melfalan e prednisone (regime VMP), ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e dimezzato il rischio di progressione o decesso rispetto al solo regime VMP in pazienti di nuova diagnosi non candidabili al trapianto nello studio di fase III ALCYONE.

I risultati del trial sono stati appena presentati ad Atlanta, al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH) e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

Rischio di progressione e morte dimezzato
La PFS a 18 mesi è risultata del 71,6% con il regime contenente daratumumab (IC al 95% 65,5%-76,8%) e 50,2% (IC al 95% 65,5% -76,8%) con il solo regime VMP (HR 0,50; IC al 95% 0,38-0,65; P < 0,001).

L'aggiunta dell'anticorpo anti-CD38 ha portato a miglioramenti marcati anche delle percentuali di risposta, ma anche a un aumento del tasso di infezioni di grado 3/4.
"I risultati di ALCYONE supportano fortemente la validità di daratumumab più VMP come standard di cura per i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi che non possono essere sottoposti al trapianto" ha detto la prima firmataria del lavoro Maria-Victoria Mateos, a capo della Myeloma Unit presso l’Hospital Universitario de Salamanca-IBSAL Salamanca, in Spagna, presentando i risultati.

"Daratumumab più VMP ha ridotto il rischio di progressione o morte e ha indotto risposte significativamente più profonde nei pazienti; inoltre, non sono emerse nuove problematiche di sicurezza tranne che un aumento degli episodi infettivi, che, tuttavia, si sono risolti” ha aggiunto l’autrice.

Lo studio ALCYONE
Lo studio ALCYONE è un ampio studio multicentrico internazionale, randomizzato, controllato e in aperto, che ha coinvolto 706 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, arruolati presso 162 centri di 25 Paesi distribuiti fra Nord- e Sudamerica, Europa e la Regione Asia-Pacifico.

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con VMP da solo o in combinazione con daratumumab. Bortezomib è stato somministrato a un dosaggio pari a 1,3 mg/m2 per via sottocutanea due volte a settimana nel ciclo 1 e una volta a settimana per i cicli dal 2 al 9; melfalan a un dosaggio pari a 9 mg/m2 nei giorni da 1 a 4 e prednisone a un dosaggio pari a 60 mg/m2 nei giorni 1-4. Daratumumab è stato aggiunto a un dosaggio pari a 16 mg/kg ev una volta la prima settimana e poi ogni 3 settimane nei cicli dal 2 al 9. Nel braccio sperimentale, dopo il mese 9, il trattamento con daratumumab è stato continuato ogni 4 settimane fino alla progressione della malattia.

Per poter partecipare allo studio, i pazienti, oltre che non essere candidabili al trapianto, dovevano avere un performance status ECOG compreso fra 0 e 2, avere un’adeguata funzionalità renale e non avere una neuropatia periferica di grado superiore al 2.

Le caratteristiche di base erano simili nei due gruppi di pazienti. Nel braccio trattato con daratumumab, l'età mediana era di 71 anni e il 30% dei pazienti aveva un’età ≥ 75 anni. Il 22%avevva un performance status ECOG pari a 0, il 52% pari a 1 e il 26% pari a 2. Il 10% dei pazienti aveva un mieloma multiplo a catene leggere, mentre il rimanente aveva un mieloma IgG (64%) o IgA (21%). Inoltre, il 41% dei pazienti era in stadio III dell’International Staging System (ISS) e il 40% in stadio II, e il 17% dei pazienti aveva un profilo citogenetico ad alto rischio.

PFS migliorata in tutti i sottogruppi e risposte più profonde
Con un follow-up di 18 mesi, la PFS mediana non è ancora stata raggiunta nel braccio trattato con il regime contenente daratumumab ed è risultata di 18,1 mesi nel braccio trattato con il regime VPM (P < 0,0001)

Alla valutazione di 12 mesi, l'87% dei pazienti del gruppo trattato con daratumumab era ancora vivo e senza segni di progressione contro il 76% nel gruppo di controllo. Inoltre, ha riferito la Mateos, l'aggiunta di daratumumab ha migliorato la PFS in modo coerente nei diversi sottogruppi, compreso quello degli over 75 e quelli dei pazientj con prognosi sfavorevole (in stadio III dell’ISS, con danno renale o con profilo citogenetico ad alto rischio), anche se l’HR è risultato più alto nei pazienti con profilo citogenetico ad alto rischio rispetto ai pazienti a rischio standard.

La percentuale di risposta obiettiva (ORR) ottenuta con il regime contenente l’anticorpo è risultata del 90,9% contro 73,9% con il solo regime VMP (P < 0,001) e la percentuale di risposta completa o migliore è risultata rispettivamente del 42,6% contro 24,4% (P <0,001), mentre quella di risposta parziale molto buona o migliore rispettivamente del 71% contro 50%. La durata mediana della risposta non è ancora stata raggiunta nel gruppo trattato con daratumumab ed è risultata di 21,3 mesi in quello di controllo.

Inoltre, i pazienti risultati negativi per la malattia residua minima (MRD) sono risultati tre volte più numerosi nel braccio trattato con l’anticorpo rispetto a quello trattato con il solo VMP: 22,3% contro 6,2% (P < 0,001). I pazienti con malattia MRD-negativa hanno mostrato un rischio di progressione della malattia o decesso inferiore rispetto ai pazienti MRD-positivi, indipendentemente dal trattamento utilizzato, ha osservato la Mateos.

Al momento dell'analisi dei dati, c'erano stati 45 decessi nel gruppo trattato con daratumumab e 48 nel gruppo di confronto e l’87% dei pazienti era ancora vivo in entrambi i gruppi. Il follow-up per valutare la sopravvivenza a lungo termine è tuttora in corso.

Nessun nuovo segnale sul fronte sicurezza
L’aggiunta di daratumumab al regime VMP non si è associata a nessuna problematica nuova inerente la sicurezza. Gli eventi avversi ematologici di grado 3/4 risultati più comuni con il regime contenente l’anticorpo rispetto al solo VMP sono stati la neutropenia (39,9% contro 38,7%), la trombocitopenia (37,6% contro 34,4%) e l’anemia (19,8% contro 15,9%), mentre quelli non ematologici di grado 3/4 risultati più frequenti nel gruppo daratumumab rispetto al gruppo VMP sono stati rispettivamente la neuropatia sensoriale periferica (1% contro 4%), la diarrea (3% ciascuno) e la polmonite (11% contro 4%). Le reazioni correlate all'infusione si sono verificate nel 27,7% dei pazienti nel gruppo trattato con l’anticorpo.
Le infezioni di grado 3/4 hanno avuto un’incidenza del 23,1% con daratumumab contro 14,7% con il solo VMP e le infezioni hanno portato all'interruzione del trattamento rispettivamente l'1,4% dei pazienti contro lo 0,9%.

"Il trattamento è risultato molto ben tollerato, le reazioni all'infusione si sono verificate durante il primo ciclo e di norma sono state di grado lieve, 1 o 2" ha detto in conferenza stampa l'autore senior dello studio, Jesus F. San-Miguel, direttore medico della Clinica Universidad de Navarra di Pamplona. "Nel braccio trattato con daratumumab abbiamo osservato un'incidenza leggermente superiore di infezioni e polmoniti, ma pochi pazienti hanno interrotto il trattamento e solo uno in ciascun braccio lo ha sospeso a causa di una polmonite" ha aggiunto l’oncoematologo.

Eventi avversi gravi si sono verificati nel 41,6% dei pazienti trattati con daratumumab e nel 32,5% di quelli trattati con il solo VMP e hanno portato a interrompere il trattamento rispettivamente il 4,9% e il 9% dei pazienti.

Nuovo standard di cura? Negli Usa probabilmente no
"Gli anticorpi monoclonali come daratumumab sono già stati approvati per il trattamento dei pazienti recidivati; in questo studio abbiamo dimostrato che i benefici si estendono anche ai pazienti di nuova diagnosi" ha osservato San-Miguel, aggiungendo che ci sono diversi altri studi in cui si sta testando daratumumab in prima linea, per stabilire, per tutti, un nuovo standard di cura con un anticorpo monoclonale in questo setting.

Tuttavia, non tutti gli esperti presenti si sono detti d’accordo sul fatto che daratumumab più VMP debba diventare un nuovo standard di cura per i pazienti con mieloma multiplo non candidabili al trapianto. “Sebbene i risultati siano impressionanti, è improbabile che facciano la differenza negli Stati Uniti e nel Nord America, dove lo standard of care varia con l'età del paziente, e spesso i pazienti giovani vengono inviati al trapianto” ha dichiarato, per esempio Robert A. Brodsky, della Johns Hopkins School of Medicine di Baltimora, moderatore della conferenza stampa in cui lo studio è stato presentato ai giornalisti.

"Questo studio ha poche probabilità di cambiare la pratica clinica negli Statu Uniti. Quello del trattamento del mieloma multiplo è uno scenario in evoluzione perché ci sono molti nuovi farmaci, e la domanda è se daratumumab utilizzato in prima linea potrà far cambiare lo standard di cura al di fuori dell'Europa e dell'America Latina" ha detto l’esperto, aggiungendo che "i regimi di trattamento dipendono anche dal centro e sono tutti regimi ragionevoli".

A novembre 2016, la Food and Drug Administration ha approvato daratumumab in combinazione con lenalidomide e desametasone o bortezomib e desametasone per i pazienti con mieloma multiplo recidivato dopo almeno una terapia precedente. Sulla base dei dati dello studio ALCYONE, nel novembre scorso Janssen ha presentato all’agenzia Usa la domanda di registrazione per daratumumab in combinazione con VMP per i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non candidabili al trapianto.

Alessandra Terzaghi

M-V. Mateos, et al. Daratumumab plus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone for Untreated Myeloma. N Engl J Med. 2017; doi:10.1056/NEJMoa1714678.
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