Mieloma multiplo di nuova diagnosi, tripletta con carfilzomib non migliora i risultati rispetto allo standard. Studio ENDURANCE. #ASCO2020

Oncologia-Ematologia

Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi e non ad alto rischio, la combinazione di carfilzomib, lenalidomide e desametasone (tripletta KRd) non ha un'efficacia superiore rispetto alla tripletta standard, costituita da bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRd). È quanto emerge da un'analisi ad interim dello studio randomizzato di fase 3 ENDURANCE, presentata di recente nella sessione plenaria del congresso virtuale dell'ASCO.

Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi e non ad alto rischio, la combinazione di carfilzomib, lenalidomide e desametasone (tripletta KRd) non ha un'efficacia superiore rispetto alla tripletta standard, costituita da bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRd).

È quanto emerge da un'analisi ad interim dello studio randomizzato di fase 3 ENDURANCE (E1A11), presentata di recente nella sessione plenaria del congresso virtuale dell’American Society for Clinical Oncology (ASCO), dietro raccomandazione del comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati.

«Non c'è stato alcun miglioramento nella sopravvivenza libera da progressione sostituendo bortezomib con carfilzomib nell'attuale trattamento standard iniziale dei pazienti con mieloma di nuova diagnosi a rischio standard o intermedio, anche se abbiamo osservato un tasso di risposta parziale molto buona più alto con la combinazione contenente carfilzomib» ha detto il primo autore dello studio Shaji K. Kumar, della Mayo Clinic di Rochester. «Abbiamo osservato tossicità cardiache, polmonari e renali più gravi con carfilzomib, mentre la neuropatia è risultata più comune tra i pazienti trattati con bortezomib».

Carfilzomib approvato nei pazienti ricaduti/refrattari
La combinazione VRd è l'attuale terapia iniziale standard per i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi.
Carfilzomib è un inibitore del proteasoma di nuova generazione, attualmente in uso per il trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato o refrattario già trattati con da uno a tre regimi anti-mieloma.

Il farmaco è attualmente approvato negli Stati Uniti in combinazione con desametasone o con lenalidomide più desametasone. Nell’Unione europea è approvato in associazione con lenalidomide e desametasone per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo già sottoposti a almeno una precedente terapia, ed è già disponibile anche in Italia.

Lo studio ENDURANCE
ENDURANCE (NCT01863550) è un trial multicentrico, randomizzato, in aperto, progettato e condotto dall’ECOG-ACRIN Cancer Research Group, con il finanziamento del National Cancer Institute, che fa parte dei National Institutes of Health.

Il trial ha arruolato tra il dicembre 2013 e il febbraio 2019 1087 pazienti, in 272 centri negli Stati Uniti. L'età mediana del campione era di 65 anni. Al momento della seconda analisi intermedia pianificata (cut-off dei dati: 7 gennaio 2020), si erano verificati 298 eventi correlati alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) (il 75% di 399 richiesti per l’analisi completa).

I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento di induzione con la tripletta sperimentale (KRd) o la tripletta standard (VRd) per 36 settimane e stratificati in base all’intenzione di effettuare il trapianto autologo di cellule staminali momento della progressione della malattia.

Al termine del trattamento di induzione, i pazienti sono stati randomizzati una seconda volta, sempre in rapporto 1:1, in modo da fare una terapia di mantenimento con lenalidomide a tempo indeterminato oppure per 2 anni. Attualmente, dopo il trattamento standard, i pazienti spesso vengono trattati con lenalidomide come mantenimento fino alla progressione della malattia. Tuttavia, la durata ideale del mantenimento è attualmente sconosciuta ed è una delle questioni aperte affrontate nell'ambito di questo studio.

Tra i criteri chiave di ammissione per lo studio ENDURANCE vi erano la non idoneità o la non intenzione di effettuare il trapianto autologo di cellule staminali. Inoltre, non potevano essere arruolati i pazienti con una prognosi di malattia ad alto rischio, definita in base a criteri citogenetici [presenza delle traslocazioni t(14;16) o t(14;20) o della delezione 17p alla FISH; firma GEP70 di alto rischio] o clinici (livelli sierici di LDH oltre due volte il limite superiore di normalità; leucemia plasmacellulare).

L'endpoint primario del trial, dopo la prima randomizzazione, era PFS e gli endpoint secondari includevano il tasso di risposta complessivo (ORR), il tasso di negatività della malattia minima residua (MRD), il tempo alla progressione, la sopravvivenza globale (OS) e la tossicità.

I risultati relativi alla fase di mantenimento non erano ancora maturi al momento della presentazione dei dati all’ASCO.

Nessuna differenza di sopravvivenza con carfilzomib o bortezomib
Al basale, le caratteristiche della malattia erano ben bilanciate nei due bracci. Il 12,2% del campione era formato da pazienti di colore (un numero molto più alto rispetto a quello normalmente osservato in studi simili di fase 3), il che è importante, ha spiegato Kumar, perché questa popolazione è a più alto rischio di malattia aggressiva.

I ricercatori non hanno osservato alcuna differenza significativa tra i due bracci nella PFS o nella OS.
La PFS mediana è risultata di 34,6 mesi nel braccio trattato con la tripletta KRd contro 34,4 mesi in quello trattato con la tripletta VRd (HR 1,04; IC al 95% 0,83-1,31; P = 0,742), mentre l’OS a 3 anni è risultata rispettivamente dell’86% e 84% (HR 0,98; IC al 95% 0,71-1,36; P = 0,923).

Anche l'ORR è risultato simile nei due gruppi, con tassi di risposta completa e di risposta completa rigorosa paragonabili. Tuttavia, un numero maggiore di pazienti nel braccio trattato con la tripletta a base di carfilzomib ha ottenuto una risposta parziale molto buona e una risposta parziale rispetto al braccio trattato con la tripletta sperimentale: rispettivamente 55,5% contro 49,9% (P =0,002) e 74% contro 65% (P = 0,002).

I risultati di sicurezza
I tassi di tossicità non ematologica correlata al trattamento di grado 3 o superiore sono risultati del 48% con la tripletta sperimentale e 41% con quella standard (P=0,024).
Tuttavia, gli eventi avversi che hanno costretto a interrompere il trattamento sono risultati meno frequenti con il regime KRd rispetto al regime VRd: 9,9% contro 17,3%.

Vantaggio di carfilzomib emerso in fase 2 non confermato in fase 3
Kumar ha dichiarato: «Lo studio ENDURANCE evidenzia l'importanza di utilizzare i dati degli studi di fase 3 per guidare la pratica clinica. Sebbene i dati dello studio precedente di fase 2 suggerissero un risultato migliore con la tripletta KRd, rispetto ai dati storici ottenuti con VRd, questo vantaggio non è stato confermato nello studio di fase 3 ENDURANCE. Ciò desta preoccupazioni anche per le tossicità, che devono essere monitorate attentamente».

«Abbiamo scoperto che un regime molto promettente in piccoli studi di fase 2 non è migliore dello standard attuale, e in realtà è associato a un maggior numero di effetti collaterali. A mio avviso, ciò riafferma l'importanza degli studi controllati randomizzati in oncologia» ha commentato il presidente del Myeloma Committee dell’ECOG-ACRIN, S. Vincent Rajkumar, anch’egli della Mayo Clinic di Rochester.

«Sulla base di questa analisi, il regime VRd dovrebbe rimanere lo standard di cura per i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi a rischio standard o intermedio» ha concluso Kumar.

S. Kumar, et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone (KRd) versus bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone (VRd) for initial therapy of newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): Results of ENDURANCE (E1A11) phase III trial. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr LBA3).
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