Mieloma multiplo: dopo il trapianto, risposte più profonde con un mantenimento con elotuzumab e lenalidomide

Una terapia di mantenimento con elotuzumab e lenalidomide dopo un trapianto autologo di cellule staminali migliora la qualità della risposta ottenuta con la terapia di induzione nei pazienti con mieloma multiplo. È quanto emerge da uno studio di fase II presentato ad Atlanta in occasione dell'ultimo congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH).

Una terapia di mantenimento con elotuzumab e lenalidomide dopo un trapianto autologo di cellule staminali migliora la qualità della risposta ottenuta con la terapia di induzione nei pazienti con mieloma multiplo. È quanto emerge da uno studio di fase II presentato ad Atlanta in occasione dell’ultimo congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).

In questo studio, 25 dei 68 pazienti trattati con questa combinazione come terapia di mantenimento hanno ottenuto miglioramenti della risposta e il 20% dei pazienti è arrivato a ottenere una risposta completa o una risposta completa rigorosa.

"Questo miglioramento nella risposta è senza dubbio l'effetto combinato del trapianto di cellule staminali e il mantenimento con lenalidomide più elotuzumab" ha detto Sheeba Thomas, del Dipartimento Linfoma/Mieloma dell’MD Anderson Cancer Center di Houston.

"Il numero di pazienti che hanno raggiunto la risposta completa potrebbe essere sottostimato a causa dell'interferenza di elotuzumab con le misurazioni elettroforetiche. Diciannove pazienti su 33 che non avevano ottenuto una risposta completa avevano le paraproteine GK e 17 su 19 mostravano un’ottima risposta parziale" ha aggiunto la professoressa.
Dopo un follow-up mediano di 23 mesi, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana e la sopravvivenza globale (OS) mediana non sono state raggiunte, mentre la PFS stimata a 2 anni è dell'88%.

Due studi chiave di fase III, pubblicati nel 2012, hanno mostrato che un mantenimento con l’immunomodulatore lenalidomide ha migliorato in modo significativo la PFS rispetto al placebo dopo il trapianto autologo. Tuttavia, solo lo studio CALGB 100104 ha mostrato un miglioramento dell'OS "forse a causa della durata maggiore della terapia con lenalidomide" ha osservato la Thomas.

Elotuzumab è un anticorpo monoclonale IgG 1 umanizzato diretto contro la glicoproteina di superficie SLAMF7 e dotato, si pensa, di un duplice meccanismo d'azione: legandosi a SLAMF7, attiva direttamente le cellule natural killer, ma non le cellule del mieloma, e, attivando le cellule natural killer via CD16, consente l'uccisione selettiva delle cellule di mieloma tramite una citotossicità cellulare anticorpo-dipendente.

I risultati aggiornati dello studio di fase III ELOQUENT-2, in cui si è valutato il trattamento con lenalidomide più desametasone, con o senza elotuzumab, hanno mostrato che l'aggiunta di elotuzumab come terapia di mantenimento ha portato a un miglioramento della PFS, protrattosi per 4 anni di follow-up, nel setting recidivato/refrattario.

Nello studio presentato all’ASH, la combinazione di elotuzumab e lenalidomide come terapia di mantenimento dopo il trapianto mieloablativo è stata valutata in pazienti che avevano già fatto non più di due linee di terapia sistemica prima del trapianto. I pazienti idonei sono stati sottoposti al trapianto autologo entro 18 mesi dall'inizio della terapia di induzione per il mieloma multiplo di nuova diagnosi e hanno iniziato la terapia entro 210 giorni dal trapianto. L’obiettivo degli sperimentatori era di arruolare 100 pazienti.

I primi 28 pazienti sono stati trattati con elotuzumab 10 mg alla settimana per i primi due cicli, con lo stesso dosaggio due volte al mese per i cicli dal terzo al sesto e con 20 mg/kg ogni mese dal settimo ciclo in avanti. Il protocollo è stato poi modificato in modo che i 40 pazienti successivi sono stati trattati con elotuzumab 20 mg/kg una volta al mese durante i cicli dal terzo al sesto. Questa variazione è stata fatta principalmente per ragioni di comodità dei pazienti, ha spiegato la Thomas.

Ai pazienti di età inferiore ai 75 anni sono state date indicazioni di assumere desametasone 28 mg da 3 a 24 ore prima dell'infusione per i primi due cicli, ma questo dosaggio è stato ridotto a 8 mg per i pazienti di età ≥ 75 anni nel tentativo di ottimizzare la tollerabilità. Tutti i pazienti sono stati trattati con da 4 a 10 mg di desametasone per via endovenosa immediatamente prima di ogni infusione.

Lenalidomide è stata somministrata a un dosaggio pari a 10 mg al nei primi tre cicli e la dose poteva essere aumentata a 15 mg al giorno dal quarto ciclo in avanti in assenza di una citopenia significativa e di tossicità non ematologica, a discrezione del medico curante.

L'età mediana dei 68 pazienti arruolati finora è di 68 anni. Il 71% aveva fatto una linea di terapia di induzione prima del trapianto e il 29% ne aveva fatte due. Tutti i partecipanti tranne due sono stati sottoposti a un’induzione con tre farmaci come parte della terapia iniziale, nella maggior parte dei casi (il 72%) con un inibitore del proteasoma più lenalidomide e desametasone. Il tempo mediano trascorso dal trapianto di staminali all'inizio della terapia sperimentale è stato di 158 giorni.

Prima della terapia di induzione, il 55% dei pazienti era in stadio I dell’International Staging System (ISS), il 32% era in stadio II e il 13% era in stadio III; secondo l’ISS rivisto, il 47% era in stadio I e il 53% in stadio II, mentre 10 pazienti non hanno potuto essere valutati con l’ISS rivisto.

Le caratteristiche citogenetiche ad alto rischio comprendevano la delezione 17p nel 10% dei casi e la traslocazione (4; 14) nel 7%; inoltre, 21 pazienti (31%) sono stati classificati come aventi una citogenetica ad alto rischio secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group.

Complessivamente, 25 pazienti (il 36%) hanno mostrato un miglioramento nella qualità della risposta rispetto all’inizio dello studio: il 17% è passato da una risposta parziale a una risposta competa o una risposta competa rigorosa e il 20% da una risposta competa o meno che completa a una risposta completa rigorosa. Nel gruppo che ha mostrato un miglioramento della risposta, il numero mediano di cicli di terapia necessari per ottenere questo miglioramento è risultato pari a 3,5.

Tredici pazienti che avevano raggiunto una risposta completa sono stati analizzati per valutare la malattia minima residua (MRD). Dieci erano MRD-negativi all’inizio dello studio e tre sono passati da una risposta parziale molto buona alla MRD-negatività.

In totale, il 75% dei pazienti era più che in risposta parziale molto buona al momento dell'ingresso nello studio. Questa percentuale è migliorata arrivando al 91%, ha riferito la Thomas, e il 51% ha raggiunto una risposta completa o una risposta completa rigorosa.

I ricercatori non hanno trovato differenze di PFS a seconda del rischio citogenetico. Infatti, dei sei pazienti in cui la malattia ha progredito, tre avevano caratteristiche di alto rischio e tre di rischio standard. Un paziente con caratteristiche di alto rischio è deceduto mentre era in risposta parziale molto buona.

Tre pazienti sono deceduti, di cui due a causa della progressione della malattia mentre stavano facendo una terapia di salvataggio e un terzo per un’encefalopatia acuta con stato epilettico refrattario mentre era in risposta parziale molto buona.

Sul fronte degli effetti collaterali, il 71% dei pazienti ha manifestato anemia di qualsiasi grado, il 69% neutropenia e il 68% trombocitopenia. Anemia, neutropenia e trombocitopenia di grado ≥ 3 si sono sviluppate rispettivamente nel 6%, 31% e 7% dei pazienti, mentre la neutropenia febbrile di grado ≥3 ha avuto un’incidenza del 4%. L'affaticamento è stato l'evento avverso non ematologico più frequente (76%), seguito da mialgia (71%), diarrea (69%), infezioni respiratorie (57%), nausea/vomito (57%) e vertigini (56%).

Il 44% dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose di lenalidomide e la Thomas ha spiegato che la maggior parte dei pazienti attualmente viene trattata con 10 mg nei giorni da 1 a 21 di un ciclo di 28 giorni per ragioni di tollerabilità.

Infine, quattro pazienti hanno sviluppato neoplasie primarie secondarie: adenocarcinoma intraepidermico del collo, neoplasia appendicolare mucinosa, carcinoma a cellule renali e sindrome mielodisplastica correlata alla terapia. I primi tre sono stati sottoposti a resezione curativa e non presentano ad oggi segni di malattia legata al secondo tumore primario. Infine, ha riferito l’autrice, due pazienti sono ancora in fase di studio.

S.K. Thomas, et al. Preliminary results of a phase II study of lenalidomide-elotuzumab as maintenance therapy post-autologous stem cell transplant in patients with multiple myeloma. ASH 2017; Abstract 840.
leggi