Mieloma multiplo: elotuzumab aumenta del 44% la sopravvivenza libera da progressione

Si conferma l'efficacia di elotuzumab nel controllo a lungo termine del mieloma multiplo in recidiva o refrattario. La nuova molecola immuno-oncologica in combinazione con lenalidomide e desametasone (ELD) ha infatti dimostrato un aumento relativo del 44% della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a lenalidomide e desametasone (LD). La combinazione con elotuzumab ha ritardato, inoltre, la necessità di una successiva terapia di un tempo mediano di un anno.

Si conferma l’efficacia di elotuzumab nel controllo a lungo termine del mieloma multiplo in recidiva o refrattario. La nuova molecola immuno-oncologica in combinazione con lenalidomide e desametasone (ELD) ha infatti dimostrato un aumento relativo del 44% della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a lenalidomide e desametasone (LD). La combinazione con elotuzumab ha ritardato, inoltre, la necessità di una successiva terapia di un tempo mediano di un anno.

È quanto emerge dai dati del follow-up prolungato e da un'analisi pre-fissata ad interim della sopravvivenza globale (OS) per la combinazione di elotuzumab con lenalidomide e desametasone in pazienti con mieloma multiplo in recidiva o refrattario che hanno partecipato allo studio ELOQUENT-2.
I dati aggiornati di sicurezza e tollerabilità sono in linea con i risultati precedenti. Eventi avversi comuni di grado 3 o 4 sono stati neutropenia (26%), anemia (15%), affaticamento (9%) e diarrea (5%).

I risultati dello studio randomizzato, di fase III, in aperto, ELOQUENT-2, sono stati presentati al 57° congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH), in corso a Orlando.
"I risultati del follow-up prolungato di elotuzumab forniscono un’ulteriore conferma sui potenziali benefici che questo nuovo trattamento può offrire ai pazienti con mieloma multiplo in recidiva o refrattario - ha affermato il prof. Paul G. Richardson, Clinical Program Leader e Director of Clinical Research, Jerome Lipper Multiple Myeloma Center, Dana-Farber Cancer Institute -. Elotuzumab rappresenta un nuovo approccio al trattamento del mieloma multiplo con farmaci che attivano direttamente il sistema immunitario ed è incoraggiante vedere che questi dati dimostrano un persistente beneficio dell'efficacia, che in alcuni pazienti si protrae fino a tre anni, permettendo loro di vivere più a lungo senza manifestare progressione della malattia".

Elotuzumab, in combinazione con lenalidomide e desametasone, è stato approvato il 30 novembre 2015 dalla Fda (Food and Drug Administration) per il trattamento dei pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto da una a tre terapie precedenti.

ELOQUENT-2
ELOQUENT-2 (CA204-004) è uno studio randomizzato di fase III, in aperto, che ha valutato elotuzumab in combinazione con lenalidomide e desametasone (ELD) vs lenalidomide e desametasone (LD) in pazienti con mieloma multiplo in recidiva o refrattario. Lo studio ha arruolato 646 pazienti che avevano ricevuto da una a tre terapie precedenti.

I pazienti sono stati randomizzati con rapporto 1:1 a elotuzumab (10 mg/kg) in combinazione con LD oppure a solo LD in cicli di 4 settimane somministrati fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. I dati demografici basali dei pazienti e le caratteristiche della malattia erano ben bilanciate tra i bracci di trattamento e includevano una significativa percentuale di pazienti di età ≥ 65 anni, con citogenetica ad alto rischio e/o refrattari alla più recente linea di terapia. Gli endpoint co-primari erano la PFS, definita con l'hazard ratio, e il tasso di risposta globale. I risultati dell'analisi primaria dello studio ELOQUENT-2 sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine il 2 giugno 2015.

In questa analisi esplorativa, con un follow-up prolungato, il regime ELD ha indotto una riduzione del 27% del rischio di progressione della malattia o di morte (HR 0,73; IC 95%: 0,60-0,89) e un aumento relativo del 44% del tasso di PFS a tre anni, rispetto al regime LD. Il beneficio osservato era in linea con l'analisi a due anni che ha mostrato che ELD è risultato in una riduzione del 30% del rischio di progressione della malattia o di morte (HR 0,70; IC 95%: 0,57-0,85; p = 0,0004) e in un aumento relativo del 52% del tasso di PFS a due anni, rispetto a LD.

L'analisi del follow-up prolungato ha anche mostrato che ELD ha indotto un ritardo mediano di un anno del tempo al successivo trattamento, rispetto a LD; 33,35 mesi (IC 95%: 26,15-40,21) vs 21,22 mesi (IC 95%: 18,07-23,20) (HR 0,62; IC 95%: 0,50-0,77), rispettivamente. Un'analisi ad interim della OS ha evidenziato un trend positivo a favore della combinazione con elotuzumab rispetto a solo LD (HR 0,77; IC 95%: 0,61-0,97 e IC 98,6%: 0,58-1,03; p = 0,0257), anche se al momento dell'analisi ad interim l'endpoint di OS non ha raggiunto la soglia pre-determinata per la significatività statistica. I pazienti continueranno il follow-up per l'analisi della sopravvivenza.

Reazioni all'infusione si sono manifestate nel 10% dei pazienti trattati con ELD. Questi eventi avversi erano di grado 3 o inferiore e si sono verificati durante il primo ciclo di trattamento. Le reazioni avverse più comuni (≥ 30%) con ELD e LD erano rispettivamente infezioni (83% vs 75%), affaticamento (48% vs 40%), diarrea (48% vs 37%), anemia (41% vs 37%), febbre (38% vs 25%), costipazione (36% vs 28%), tosse (33% vs 19%), spasmi muscolari (30% vs 27%) e neutropenia (34% vs 43%).

Eventi avversi di interesse, rispettivamente con ELD e LD, comprendevano disturbi gastrointestinali (81% vs 68%), respiratori (63% vs 53%) e renali/urinari (25% vs 18%), neuropatia periferica (15% vs 9%), ipertensione (10% vs 7%), trombosi venosa profonda (8% vs 4%) e scompenso cardiaco (1% vs 2%). I dati aggiornati di sicurezza e tollerabilità erano in linea con i risultati precedenti.

Elotuzumab
Elotuzumab è un anticorpo immuno-stimolante che ha come bersaglio specifico SLAMF7 (Signaling Lymphocyte Activation Molecule Family member 7), una glicoproteina di superficie espressa nelle cellule di mieloma, indipendentemente dalle anomalie citogenetiche. SLAMF7 è anche espressa sulle cellule Natural Killer (NK), sulle plasmacellule, e a livelli più bassi su un gruppo specifico di cellule immunitarie differenziate appartenenti alla linea ematopoietica.

Elotuzumab agisce attraverso un duplice meccanismo d'azione: attiva direttamente il sistema immunitario con le cellule NK attraverso la via SLAMF7 e, legandosi a SLAMF7 sulle cellule di mieloma, rende sensibili queste cellule maligne al riconoscimento e alla distruzione da parte delle cellule NK, attraverso la citotossicità anticorpo-dipendente.

Bristol-Myers Squibb e AbbVie hanno sviluppato insieme elotuzumab, ma solo Bristol-Myers Squibb sarà impegnata nella commercializzazione del farmaco. Prima della sua approvazione, l’FDA ha concesso a elotuzumab la designazione di 'Breakthrough Therapy' per l'utilizzo in combinazione con lenalidomide e desametasone nel trattamento dei pazienti affetti da mieloma multiplo che avevano ricevuto da una a tre linee precedenti di terapia. Secondo l'FDA, la designazione di 'Breakthrough Therapy' è intesa ad accelerare lo sviluppo e la revisione di farmaci indicati per malattie gravi o potenzialmente fatali. Il criterio di designazione di 'Breakthrough Therapy' richiede evidenza clinica preliminare che dimostri che il farmaco costituisce un sostanziale miglioramento in almeno un endpoint clinicamente significativo rispetto alla terapia disponibile.