Mieloma multiplo fortemente pretrattato, si sopravvive quasi un anno senza progressione con le CAR T-cells bb2121. #ASCO2018

Le CAR T cells anti-BCMA bb2121 confermano di essere un trattamento estremamente promettente per i pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario altamente pretrattati. Al congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) in corso a Chicago sono stati presentati, infatti, i risultati aggiornati di uno studio di fase I (CRB-401).

Le CAR T cells anti-BCMA bb2121 confermano di essere un trattamento estremamente promettente per i pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario altamente pretrattati.

Al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) in corso a Chicago sono stati presentati, infatti, i risultati aggiornati di uno studio di fase I (CRB-401) nel quale una singola infusione di queste CAR T cells, sviluppate da Celgene in collaborazione con Bluebird Bio, ha portato a una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 11,8 mesi e una durata mediana della risposta di 10,8 mesi.

I primi dati dello studio erano stati presentati nel dicembre scorso ad Atlanta, al congresso dell’American Society of Hematology (ASH), dove avevano destato enorme interesse. I numeri aggiornati portati ora all’ASCO non li smentiscono e continuano a dimostrare le forti potenzialità di bb2121 in questa popolazione di pazienti.

Al momento del cutoff dei dati, il 29 marzo 2018, il follow-up mediano per i 22 pazienti trattati con una dose superiore a 150 milioni di cellule era di 194 giorni e la percentuale di risposta obiettiva (ORR) era del 95,5%, con una percentuale di risposta completa o risposta completa stringente del 50% e un ulteriore 36,4% di pazienti con una risposta parziale molto buona.
I pazienti trattati con una dose inattiva di bb2121 (50 milioni di CAR T-cells), invece, hanno mostrato un’ORR del 33,3% e una durata mediana della risposta di 1,9 mesi.

Risposte profonde e durature a prescindere dall’espressione di BMCA
Nei pazienti trattati con una dose pari a 450 milioni di CAR T-cells le risposte a bb2121 sono state osservate indipendentemente dai livelli di espressione di BCMA. Nel sottogruppo con bassa espressione di BCMA, dopo una mediana di 168 giorni di follow-up l'ORR era del 100%, la percentuale di risposta completa o risposta completa stringente del 37,5% e quella di risposta parziale molto buona del 50%. Nel sottogruppo con alta espressione di BCMA, dopo 311 giorni di follow-up l'ORR era del 91%, la percentuale di risposta completa o risposta completa stringente del 54,5% e quella di risposta parziale molto buona del 27,3%.

“I dati sulle CAR T cells bb2121 presentati quest'anno all’ASCO rafforzano le potenzialità di questa terapia sperimentale con CAR T-cells anti-BCMA di fare una differenza significativa nella vita dei pazienti con mieloma multiplo recidivato refrattario pesantemente pretrattato aventi un’espressione di BCMA alta o bassa” ha affermato la prima autrice dello studio, Noopur Raje, a capo del Center for Multiple Myeloma del Massachusetts General Hospital Cancer Center di Boston

“Questo è particolarmente entusiasmante poiché questi dati mostrano un beneficio significativo in termini di efficacia dei diversi regimi di dosaggio con un profilo di sicurezza comparabile, indice del fatto che bb2121 è un candidato promettente per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo in varie fasi della malattia” ha aggiunto l’autrice.

"Il trattamento con dosi attive di bb2121 ha indotto risposte profonde e durature in pazienti con mieloma multiplo altamente pretrattati, che hanno risposto indipendentemente dal livello di espressione di BMCA" ha inoltre sottolineato la Raje.

CAR di seconda generazione anti-BCMA
Le CAR T-cells bb2121 esprimono un recettore antigenico chimerico (chimeric antigen receptor, CAR) di seconda generazione diretto contro l'antigene BCMA (antigene di maturazione delle cellule B), presente sulle cellule B e sul 90% delle cellule del mieloma multiplo.

Il prodotto è stato sviluppato a partire da cellule T autologhe trasdotte con un vettore lentivirale. Dopo lo screening, i pazienti selezionati sono stati sottoposti a leucaferesi e le cellule T raccolte sono state spedite in un centro di produzione dove sono state trasdotte con il vettore lentivirale contenente il CAR anti-BMCA, espanse e inviate al centro sperimentatore per essere infuse.
Bb2121 si differenzia rispetto ad altre CAR T cells studiate per il trattamento del mieloma multiplo o del linfoma per diverse caratteristiche.

Innanzitutto, il CAR anti-BMCA espresso da queste nuove CAR T-cells è veicolato da un vettore lentivirale e i lentivirus sembrano essere migliori rispetto ad altri vettori virali in sia in termini di persistenza sia di sicurezza.

In secondo luogo, il costrutto comprende un dominio costimolatorio 4-1BB e un dominio CD3-zeta, che limitano la possibilità di effetti collaterali rispetto ad altri costrutti.

Studio in due fasi
Nella prima parte dello studio CRB-401, gli sperimentatori hanno trattato 21 pazienti con bb2121 in dosi comprese fra 50 e 800 milioni di CAR T-cells. Nella fase successiva, di espansione della dose, altri 22 pazienti sono stati infusi con bb2121 a dosaggi compresi fra 150 e 450 milioni di CAR T-cells. Prima dell'infusione, i partecipanti sono stati sottoposti a un condizionamento con fludarabina (30 mg/m2) e ciclofosfamide (300 mg/m2).

Nella fase di escalation del dosaggio, tutti i pazienti sono risultati positivi all'espressione di BCMA. Nella fase successiva sono stati inclusi sia pazienti con bassa espressione di BCMA (<50%; 10 pazienti) sia pazienti con espressione elevata dell’antigene (≥ 50%; 12 pazienti). Il follow-up mediano è stato di 345 giorni per la prima fase e 87 giorni per la seconda.

L'età mediana dei partecipanti nella prima parte dello studio era di 58 anni (range: 37-74) e il 38% presentava una citogenetica sfavorevole, indice di alto rischio. Nel gruppo trattato nella seconda fase dello studio, l'età mediana era di 65 anni e il 41% dei pazienti aveva una citogenetica sfavorevole. I partecipanti avevano già fatto in precedenza rispettivamente sette e otto terapie e rispettivamente il 29% e il 32% erano risultati refrattari a cinque trattamenti.

Tutti i 16 pazienti responder valutabili sono risultati negativi per la malattia minima residua (MRD). In questo sottogruppo, la PFS mediana è risultata di 17,7 mesi. "La negatività della MRD nel midollo osseo è stata osservata molto presto, già dopo un mese dall’infusione" ha riferito la Raje.

I due pazienti che non hanno risposto al trattamento sono entrambi risultati MRD-positivi e in questo sottogruppo la PFS mediana è risultata di 2,7 mesi.
Quando gli autori hanno analizzato la persistenza delle CAR T cells bb2121, il vettore è risultato rilevabile dopo 6 mesi in sette pazienti (il 44%) e dopo 12 mesi in due (il 20%). Inoltre, i valori del picco di espansione sono risultati più alti nei pazienti risponder rispetto a quelli non responder (P = 0,005).

"È stata osservata una relazione dose-risposta per tutte le dosi attive, e abbiamo visto un'espansione più elevata delle CAR T-cells in pazienti che erano responder rispetto ai non-responder" ha detto l’autrice.

Dati di safety rassicuranti
Sul fronte della sicurezza, complessivamente il trattamento con le CAR T cells bb2121 è risultato largamente gestibile. “Abbiamo visto che questo prodotto è estremamente ben tollerato" ha affermato la Raje.
Il 63% dei 43 pazienti sottoposti all’infusione ha sviluppato una sindrome da rilascio di citochine (CRS), una reazione avversa immunitaria comune e temuta associata al trattamento con le CAR T cells. Tuttavia, la maggior parte dei casi non è stata grave. Solo due pazienti (5%) hanno avuto una CRS di grado 3 o superiore ed entrambi i casi sono risultati gestibili. Il 21% dei pazienti ha richiesto un trattamento con tocilizumab e il 9% un trattamento con corticosteroidi.

Al di là della CRS, i più comuni eventi avversi di grado ≥3 di interesse sono stati neutropenia (79%), trombocitopenia (51%), anemia (44%) e neurotossicità (2%). “Solo un paziente ha manifestato una neurotossicità di grado 4, ma ora è completamente guarito" ha riferito l’autrice.

La maggior parte degli effetti avversi è risultata curabile e risolvibile in tempi rapidi. Dopo 32 giorni dall’infusione, la conta assoluta dei neutrofili è salita a ≥ 1000/μl nel 78% dei pazienti e quella delle piastrine a ≥ 50.000/μl nel 55%.
Inoltre, non si sono registrati casi di CRS di grado 4, né decessi dovuti a CRS o neurotossicità.

Sviluppi futuri
Nel novembre scorso, la Food and Drug Administration ha concesso a bb2121 la designazione di terapia fortemente innovativa sulla base di una valutazione precedente della parte di escalation del dosaggio dello studio CRB-401.

Incoraggiate dai risultati molto promettenti di questo studio di fase I, Celgene e Bluebird Bio hanno avviato lo scorso anno uno studio interazionale di fase II, noto come KarMMa (NCT03361748), che sta attualmente arruolando i pazienti e servirà da base per la domanda di approvazione di bb2121 alle autorità regolatorie. L’obiettivo è di includere 94 pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario e l'endpoint primario del trial, che dovrebbe concludersi nel novembre 2023, è la percentuale di risposta.

Inoltre, le due aziende stanno pianificando uno studio di fase III in setting di trattamento precedenti rispetto a quello dello studio CRB-401. "Ora abbiamo fornito la prova di concetto in questi pazienti con mieloma multiplo in stadio estremamente avanzato, ma sono previsti ulteriori trial su pazienti con mieloma multiplo in setting meno avanzati" ha anticipato la Raje.

Inoltre, ha aggiunto la professoressa, "stiamo conducendo studi tuttora in corso sui fattori predittivi di risposta e per vedere se esistono biomarker per predire la tossicità, capire chi sono i pazienti che progrediscono e quali sono i meccanismi di tali progressioni".

N.S. Raje, et al. bb2121 anti-BCMA CAR T-cell therapy in patients with relapsed/refractory multiple myeloma: Updated results from a multicenter phase I study. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 8007).
leggi