Oncologia ed Ematologia

Mieloma multiplo, identificati quattro fattori predittivi di risposta alle CAR-T ide-cel1

Analizzando i dati dello studio registrativo KarMMa, i ricercatori hanno identificato quattro marcatori predittivi di risposta al trattamento con le cellule CAR-T idecabtagene vicleucel (ide-cel) nei pazienti con mieloma multiplo: la presenza di catene pesanti di tipo IgG (gamma), livelli elevati della forma solubile dell'antigene di maturazione delle cellule B (sBCMA), un aumento del PT-INR e un alto numero di copie del vettore nel prodotto. I risultati dell'analisi sono stati presentati da poco al Transplantation & Cellular Therapy Meetings da Nina Shah dell'UniversitÓ della California di San Francisco (UCSF).

Analizzando i dati dello studio registrativo KarMMa, i ricercatori hanno identificato quattro marcatori predittivi di risposta al trattamento con le cellule CAR-T idecabtagene vicleucel (ide-cel) nei pazienti con mieloma multiplo: la presenza di catene pesanti di tipo IgG (gamma), livelli elevati della forma solubile dell’antigene di maturazione delle cellule B (sBCMA), un aumento del PT-INR e un alto numero di copie del vettore nel prodotto. I risultati dell’analisi sono stati presentati da poco al Transplantation & Cellular Therapy Meetings da Nina Shah dell'Università della California di San Francisco (UCSF).

In particolare, la Shah e i colleghi hanno concluso livelli elevati di sBCMA, la presenza di catene pesanti IgG rispetto a catene di altro tipo (OR 0,100; P < 0,0001), e un tempo di protrombina elevato (PT-INR) (OR 0,005; P = 0,0365) sono predittori negativi di risposta completa (CR) o CR stringente (sCR), mentre un numero elevato di copie del vettore nel prodotto rappresenta un predittore positivo (OR 1,486; P = 0,0168).

Lo studio KarMMa
Nello studio KarMMa (NCT03361748), un trial di fase 2 che ha permesso l’approvazione nel 2021 di ide-cel per il trattamento pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario, un singola infusione di queste CAR-T si è dimostrata in grado di indurre risposte profonde. Dei 140 pazienti arruolati, il 26% ha raggiunto la negatività della malattia minima residua (MRD) e il 79% dei pazienti che hanno ottenuto una CR o migliore è risultato anche MRD-negativo.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata complessivamente di 8,8 mesi (IC al 95% 5,6-11,6), ma nei pazienti che hanno ottenuto una CR o una CRs, è risultata superiore, e pari a 20,2 mesi (IC al 95% 12,3-NE). I dati sulla sopravvivenza globale (OS) non sono ancora immaturi, ma l’OS mediana è risultata di 19,4 mesi (IC al 95% 18,2-NE) e il tasso di OS a 12 mesi pari al 78%.

Allo studio potevano partecipare pazienti già sottoposti ad almeno tre precedenti trattamenti per il mieloma multiplo, tra cui un farmaco immunomodulatore, un inibitore del proteasoma (PI) e un anticorpo monoclonale anti-CD38, e risultati refrattari all’ultima terapia effettuata.

Dopo essere stati sottoposti a una linfodeplezione con fludarabina (30 mg/m2 al giorno) e ciclofosfamide (300 mg/m2) al giorno i partecipanti sono stati sottoposti a una singola infusione di ide-cel (150 x 106, 300 × 106 o 450 × 106 cellule T CAR-positive). Globalmente sono stati infusi con ide-cel 128 pazienti, uno dei quali ha dovuto però interrompere il trattamento.

Livelli di sBCMA più bassi nei pazienti con CR/sCR
Su 128 pazienti, 42 (il 32,8%) hanno raggiunto una CR o una sCR e i restanti 86 (il 67,1%) una risposta diversa (non CR/sCR).

Le caratteristiche di base erano generalmente bilanciate tra il gruppo che ha ottenuto una CR/sCR e il gruppo che non l’ha raggiunta.

Secondo quanto emerso dall' analisi multivariata, il livello di sBCMA era più basso nei pazienti che hanno raggiunto una CR/sCR rispetto a quelli che non l’hanno raggiunta (191 ng/ml contro 340 ng/ml; OR 0,646; P = 0,0007). Un livello basale di sBCMA di 300 ng/ml o inferiore era la soglia che separava i pazienti che hanno ottenuto una CR/sCR da quelli che hanno avuto un altro tipo di risposta al trattamento.

«Poiché l’sBCMA è un indicatore del carico tumorale e può influire sull’efficacia delle terapie che hanno come bersaglio il BCMA (come ide-cel, ndr), la selezione di pazienti con un carico tumorale inferiore e il controllo della malattia durante la produzione, sottoponendo i pazienti a terapia ponte, possono essere importanti per ottenere una CR/sCR al trattamento con ide-cel», scrivono la Shah e i colleghi.

I ricercatori hanno analizzato i livelli di sBCMA in 112 pazienti che hanno ricevuto una terapia ponte; di questi, 37 hanno ottenuto una CR/sCR dopo il trattamento con ide-cel, mentre i restanti 75 hanno avuto una risposta diversa. Inoltre, nei pazienti che non hanno avuto bisogno di effettuare una terapia ponte mentre aspettavano l’arrivo di ide-cel al centro di cura, quelli che non hanno raggiunto una CR/sCR sono anche quelli in cui si è osservato un aumento maggiore dei livelli di sBCMA tra il momento dello screening e il basale. In più, nei pazienti che hanno ottenuto una CR/sCR a ide-cel i livelli basali di sBCMA sono risultati più bassi indipendentemente dal fatto che avessero effettuato o meno una terapia ponte in attesa del trattamento con ide-cel.

Catene pesanti di tipo IgG predittore negativo di risposta
Anche l'assenza di catene pesanti di tipo IgG è risultata correlata con il raggiungimento di una CR/sCR. Infatti, solo il 18% dei pazienti con catene pesanti di tipo IgG ha ottenuto una CR/sCR, mentre nei pazienti con catene pesanti di altro tipo o assenti il tasso di CR/sCR è risultato del 57%. Inoltre, la PFS mediana è risultata superiore nei pazienti senza catene pesanti di tipo IgG: 8,1 mesi contro 11,9 mesi.

L’analisi univariata ha evidenziato come correlati della risposta anche i livelli di ferritina, D-dimero e sodio. Secondo gli autori, questo riscontro suggerisce che un miglioramento dello stato di salute del paziente e una minore infiammazione potrebbero avere un impatto sugli outcome del trattamento.

«I correlati identificati in questa analisi sono generalmente coerenti con quelli riportati in precedenza con le terapie a base di cellule CAR-T dirette contro l’antigene CD19 e possono aiutare i medici a decidere quali pazienti hanno le migliori possibilità di ottenere una risposta clinica profonda a ide-cel nella pratica clinica», concludono la Shah e i colleghi.

Bibliografia
N Shah, et al. Baseline correlates of complete response to idecabtagene vicleucel (ide-cel, bb2121), a BCMA-directed CAR T cell therapy in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (RRMM): subanalysis of the KarMMa trial. Transplantation & Cellular Therapy Meetings 2022; 2022; abstract 223. Link