Talidomide e lenalidomide, entrambe combinate con melfalan e prednisone hanno dimostrato un’efficacia paragonabile nei pazienti anziani con mieloma multiplo di nuova diagnosi; tuttavia, lenalidomide potrebbe essere preferibile in quanto è risultata associata a una minore tossicità e a una qualità di vita superiore. È quanto emerge dallo studio E1a06 dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), un trial di fase III pubblicato da poco su Blood.

La combinazione di melfalan, prednisone e talidomide è considerata un trattamento di riferimento di pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non candidabili a terapie a base di melfalan ad alto dosaggio. Analogamente, ampi studi di fase III hanno evidenziato che anche la combinazione di melfalan, prednisone e bortezomib migliora la sopravvivenza rispetto a melfalan più prednisone. Tuttavia, sia talidomide sia bortezomib sono gravati da tossicità che limitano il potenziale successo della terapia.

Lenalidomide ha mostrato di avere una buona attività nel mieloma multiplo, con alte percentuali di risposta e una tossicità modesta quando usato in combinazione con desametasone.

I ricercatori dell’ECOG hanno quindi voluto sperimentare lenalidomide in combinazione con melfalan e prednisone, per vedere se fosse possibile migliorare ulteriormente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS), riducendo al minimo la tossicità, nei pazienti anziani colpiti dalla malattia.

A tale scopo hanno arruolato in totale 306 pazienti con mieloma multiplo non ancora sottoposti ad alcuna terapia e con un’età media 76 anni. Il follow up è stato di 41 mesi e nel complesso 139 pazienti sono stati sottoposti a una terapia di mantenimento, in percentuali simili nei due bracci.

Nei due bracci di trattamento, gli autori hanno osservato una PFS, un’OS e percentuali di risposta simili. La PFS è risultata di 21 mesi nel gruppo trattato con talidomide e 19 in quello trattato con lenalidomide (HR 0,84; IC al 95% 0,64-1,09; P = 0,186), l’OS rispettivamente di 53 e 48 mesi (HR 0,88; 0,63-1,24; P = 0,476), le percentuali di risposta parziale del 75% e 70% e quelle di risposta parziale molto buona del 25% e 32%.

Tuttavia, nel gruppo talidomide si è registrata un’incidenza significativamente maggiore di tossicità di grado 3 o superiore rispetto al gruppo lenalidomide: 73% contro 58% (P = 0,007). Anche le tossicità non ematologiche di grado 3 o superiore sono state significativamente più frequenti nel gruppo trattato con talidomide: 59,5% contro 40% (P = 0,001).

Inoltre, sono stati diagnosticati secondi tumori in 18 pazienti del primo gruppo contro 14 del secondo e i pazienti del gruppo trattato con lenalidomide hanno ottenuto risultati significativamente migliori sul fronte della qualità di vita (P = 0,007), attribuibili per lo più a percentuali più basse di neuropatia.

I risultati ottenuti in questo trial, spiegano gli autori nell’introduzione, sono simili a quelli del recente studio HOVON, nel quale i partecipanti avevano un’età media più bassa: 73 anni. Anche se le percentuali di risposta nello studio HOVON sono risultate più alte, forse a causa delle dosi più alte di melfalan e lenalidomide impiegate in questo trial, la PFS è risultata essenzialmente identica.

Invece, per motivi non chiari, ma forse dovuti in parte all’età media più alta del campione, i risultati dello studio E1a06 sono stati inferiori a quelli dello studio MM-015, in cui si è valutato un trattamento continuativo con lenalidomide e l’età media del campione era di 71 anni. In questo trial, infatti, il regime contenente lenalidomide si è dimostrato superiore a quello con talidomide e la PFS mediana e l’OS mediana sono risultate molto più alte rispetto a quelle dello studio E1a06: rispettivamente 31 e 56 mesi.

La differenza è risultata più evidente nei pazienti più giovani, che sono in grado di tollerare dosi più alte di melfalan e mielosoppressione.
"Crediamo che questo spieghi la differenza notevoli dei risultati di MM-015 e E1a06 e suggerisca che nei pazienti più giovani trattati con lenalidomide, melfalan e prednisone sia consigliabile un approccio basato sull’intensificazione del dosaggio.

Nel braccio di questo studio trattato con lenalidomide, infatti, nel sottogruppo di pazienti over 75 la PFS è risultata più breve di 5 mesi rispetto ai pazienti più giovani, anche se le tossicità sono risultate simili nei diversi gruppi di età.

Alessandra Terzaghi

A.K. Stewart. Melphalan, prednisone and thalidomide versus melphalan, prednisone and lenalidomide (ECOG: E1A06) in untreated multiple myeloma. Blood 2015; doi: 10.1182/blood-2014-12-613927.