Mieloma multiplo, inibitori del proteasoma e immunomodulatori insieme possono aumentare il rischio di complicanze cardiovascolari

Sebbene gli inibitori del proteasoma e i farmaci immunomodulatori abbiano migliorato in modo significativo gli outcome dei pazienti con mieloma multiplo, la combinazione di questi agenti pu˛ aumentare il rischio di tossicitÓ cardiaca. ╚ questa la conclusione di un lavoro pubblicato di recente sul British Journal of Haematology, nel quale si propone una review della letteratura sull'argomento e si presenta il caso di un paziente andato incontro a cardiotossicitÓ ricorrente solo quando trattato con la combinazione di inibitori del proteasoma e immunomodulatori.

Sebbene gli inibitori del proteasoma e i farmaci immunomodulatori abbiano migliorato in modo significativo gli outcome dei pazienti con mieloma multiplo, la combinazione di questi agenti può aumentare il rischio di tossicità cardiaca. È questa la conclusione di un lavoro pubblicato di recente sul British Journal of Haematology, nel quale si propone una review della letteratura sull’argomento e si presenta il caso di un paziente andato incontro a cardiotossicità ricorrente solo quando trattato con la combinazione di inibitori del proteasoma e immunomodulatori.

Nell’articolo, gli autori, coordinati da Michael G. Fradley, del Moffitt Cancer Center di Tampa, in Florida, propongono anche un possibile algoritmo per la prevenzione della cardiotossicità nei pazienti con mieloma multiplo trattati con una combinazione di questi farmaci.

Attualmente, i pazienti con mieloma multiplo vengono trattati con varie combinazioni di inibitori del proteasoma, quali bortezomib, carfilzomib e ixazomib, e immunomodulatori come lenalidomide, pomalidomide e talidomide, in associazione con desametasone, sia in prima linea sia dopo un trattamento precedente.

Nello studio di fase 3 ENDEAVOR si sono valutate efficacia e sicurezza di carfilzomib più desametasone in confronto a bortezomib più desametasone in 929 pazienti con mieloma multiplo ricaduto o refrattario. Uno dei pazienti trattati con carfilzomib ha sviluppato ipertensione e il 9% ha avuto eventi cardiovascolari di grado 3 o superiore contro solo il 3% nel braccio trattato con bortezomib. Un'analisi aggregata di quattro studi di fase 2 ha anche evidenziato lo sviluppo di cardiotossicità in oltre il 20% dei pazienti trattati con carfilzomib.

In un'analisi di sicurezza a lungo termine di due studi di fase 3, i ricercatori hanno registrato eventi tromboembolici nel 15,9% dei pazienti trattati con lenalidomide e desametasone contro il 5,4% nel gruppo trattato con il solo desametasone.

Nella pratica clinica, tuttavia, i pazienti spesso sono trattati con inibitori del proteasoma e immunomodulatori come parte di una tripletta contenente desametasone. Uno studio di fase 3 su 781 pazienti affetti da mieloma multiplo ricaduto hanno mostrato che i pazienti trattati con carfilzomib, lenalidomide e desametasone hanno avuto un’incidenza più elevata di complicanze cardiovascolari tra cui insufficienza cardiaca, cardiopatia ischemica, ipertensione e tromboembolia venosa rispetto ai pazienti trattati con lenalidomide più desametasone.

"È importante che oncologi, cardiologi e cardio-oncologi siano consapevoli delle possibili cardiotossicità associate ai nuovi trattamenti per il mieloma multiplo, in modo da monitorare e curare meglio questi pazienti" ha affermato Fradley. " Riconoscendo meglio tali tossicità, possiamo sviluppare strategie migliori di attenuazione del rischio per far sì che i pazienti continuino ad essere trattati con la cura ottimale per il loro tumore, minimizzando il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari".

Sebbene i ricercatori debbano ancora determinare i fattori di rischio maggiormente associati alla cardiotossicità, ha spiegato Fradley, sembra che i pazienti con malattie cardiovascolari sottostanti e/o ipertensione e coronaropatia di base siano a rischio più elevato.

"I medici devono prestare attenzione allo sviluppo di eventuali sintomi cardiovascolari, quali dispnea, gonfiore alle gambe o dolore al torace. Raccomando anche che gli oncologi che prescrivono questi farmaci inviino i propri pazienti a un cardiologo o un cardio-oncologo, se è disponibile, per la valutazione e il trattamento cardiovascolari di base" ha detto Fradley.

"Durante la terapia, raccomanderei anche un monitoraggio molto stretto della pressione sanguigna, in particolare se si utilizza carfilzomib, e suggerirei anche un ecocardiogramma al basale per valutare la funzione ventricolare sinistra prima dell'inizio della terapia con inibitori del proteasoma e farmaci immunomodulatori, soprattutto se è previsto il trattamento con carfilzomib“.

Nel loro articolo, Fradley e i colleghi raccomandano che i medici informino attentamente tutti i pazienti con mieloma multiplo circa il rischio di tossicità cardiache che possono derivare dal trattamento con la combinazione di inibitori del proteasoma e immunomodulatori.

Secondo i ricercatori, i clinici dovrebbero raccomandare l'aspirina a tutti i pazienti e mirare a raggiungere un target di pressione arteriosa inferiore a 140/90 mmHg. Inoltre, ai pazienti ipertesi dovrebbero essere prescritti come terapia antipertensiva di prima linea gli ACE-inibitori, se non controindicati.

Nel caso riportato dagli autori, una donna di 42 anni affetta da mieloma multiplo e senza alcuna malattia cardiovascolare precedente o fattori di rischio è stata trattata con la tripletta carfilzomib, lenalidomide e desametasone come terapia di prima linea. Nonostante una funzione ventricolare sinistra di base normale e la profilassi con aspirina alla quale era stata sottoposta, la paziente ha sviluppato un grave dolore toracico e una tachicardia ventricolare sostenuta associata a un’estesa fibrosi miocardica dopo 8 giorni di lenalidomide per os, tre somministrazioni di carfilzomib e due di desametasone per via endovenosa.

Dopo avere trattato la donna solo con desametasone a intermittenza per i successivi 12 mesi, sono stati aggiunti al regime di trattamento ixazomib e lenalidomide; nonostante questo, la paziente ha sviluppato segni e sintomi simili a quelli dell'ultimo evento cardiaco dopo circa 3 settimane dall'inizio del trattamento con lenalidomide a dosaggio ridotto. I risultati dello studio sono apparsi in linea con la presenza di un processo infiammatorio/fibrotico cronico come la miocardite. I sintomi si sono comunque risolti completamente e la donna ha successivamente ripreso il trattamento con bortezomib più desametasone a basso dosaggio senza complicazioni significative.

"Dato che alcuni medici non hanno molta esperienza con alcuni di questi agenti, questo caso clinico aumenta la consapevolezza delle potenziali complicanze, soprattutto quando questi farmaci vengono somministrati in combinazione" ha sottolineato Fradley.

M.G. Fradley, et al. Recurrent cardiotoxicity potentiated by the interaction of proteasome inhibitor and immunomodulatory therapy for the treatment of multiple myeloma. Br J Haematol. 2017; doi: 10.1111/bjh.14970.
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