Nei pazienti affetti da mieloma multiplo, una terapia di mantenimento prolungata con lenalidomide ritarda la ricaduta. Lo dimostrano tre studi clinici di fase III appena pubblicati sul New England Journal of Medicine. In tutti e tre gli studi, il mantenimento con lenalidomide (un derivato della talidomide) ha portato a circa un raddoppio della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al placebo.

Sembra però esserci un prezzo da pagare: negli studi è stato anche riportato un aumento dell’incidenza di secondi tumori primari nei pazienti che assumevano il farmaco. L’Fda ha fatto sapere di stare aggiungendo un’avvertenza nel foglietto illustrativo per informare i medici e i pazienti di questo rischio.

Uno dei tre studi è stato eseguito su pazienti anziani con mieloma multiplo di nuova diagnosi che però non erano candidabili al trapianto per via dell’età avanzata mentre gli altri due hanno arruolato pazienti con malattia stabile dopo un trapianto di cellule staminali.

Il primo studio, firmato come primo autore da un italiano, Antonio Palumbo, dell'Università di Torino, è un trial multicentrico, randomizzato e in doppio cieco che ha coinvolto 459 pazienti al di sopra dei 65 anni nei quali ha messo a confronto tre regimi diversi: un’induzione con melfalan, prednisone e lenalidomide, seguita da un mantenimento con lenalidomide (MPR-R); induzione con melfalan, prednisone e lenalidomide (MPR) seguiti da placebo; induzione con soli melfalan e prednisone (MP) seguiti da placebo. L'endpoint primario era la PFS.

Lo studio è stato interrotto prima del previsto, con un follow-up mediano di 30 mesi, dopo che il Data Monitoring Committee ha evidenziato un chiaro beneficio del mantenimento con lenalidomide.
Nel primo braccio, quello sottoposto al mantenimento con lenalidomide, la PFS mediana è stata di 31 mesi contro 14 mesi nel braccio MPR e 13 mesi nel braccio MP, con un hazard ratio (HR) di progressione con lenalidomide pari rispettivamente a 0,49 e 0,40 rispetto agli altri due regimi (P <0,001 per entrambi i confronti).

Il beneficio maggiore è stato ottenuto nei pazienti tra i 65 e i 75 anni.

Il tasso di secondi tumori primari a 3 anni è risultato del 7% sia con il regime MPR-R sia con MPR contro 3% con il regime MP.

Nel secondo studio, finanziato dal National Cancer Institute e anch’esso multicentrico, randomizzato e in doppio cieco, si sono ottenuti risultati simili, ma su una popolazione diversa: tutti pazienti al di sotto dei 71 anni, che avevano ottenuto una stabilizzazione della malattia o una risposta marginale, parziale o completa 100 giorni dopo aver subìto un trapianto di cellule staminali.

I 460 partecipanti sono stati trattati con lenalidomide (a un dosaggio iniziale pari a 10 mg/die) o placebo fino alla progressione della malattia. L'endpoint primario era il tempo alla progressione, definita come progressione della malattia o decesso per qualsiasi causa.

Anche in questo caso, lo studio è stato interrotto precocemente quando un’analisi ad interim pianificata ha evidenziato un beneficio significativo del mantenimento con lenalidomide.

Dopo un follow-up mediano di 34 mesi, 86 dei 231 pazienti trattati con lenalidomide (pari al 37%) sono andati in progressione o sono deceduti contro 132 dei 229 pazienti trattati con placebo (il 58%).
Il tempo mediano alla progressione è stato significativamente superiore nei pazienti sottoposti al mantenimento col farmaco: 46 mesi nel gruppo lenalidomide contro 27 mesi nel gruppo placebo (P < 0,001).

Il tasso di secondi tumori primari è risultato dell’'8% nel braccio lenalidomide contro 3% nel gruppo di controllo.

Il terzo studio aveva un disegno simile al secondo e ha coinvolto 614 pazienti al di sotto dei 65 anni con malattia stabile dopo il trapianto, trattati anche in questo caso con lenalidomide (10 mg/die per i primi 3 mesi, aumentati a 15 mg se il farmaco era tollerato) o placebo fino alla ricaduta. L'endpoint principale era la PFS.

Al pari degli altri due trial, anche questo è stato sospeso quando il Data Monitoring Committee, analizzando i dati, ha evidenziato un chiaro vantaggio della terapia di mantenimento.

In questo studio, la PFS mediana è stata di 41 mesi nel gruppo che ha fatto la terapia di mantenimento con lenalidomide contro 23 nel gruppo di controllo (HR 0,50; P <0.001) e il beneficio è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti.

Dopo un follow-up mediano di 45 mesi, la sopravvivenza a 4 anni è risultata superiore al 70% in entrambi i gruppi.

Di nuovo, come nei due trial precedenti, l'incidenza dei secondi tumori primari è stata significativamente superiore nel gruppo trattato col farmaco: 3,1 per 100 pazienti-anno contro 1,2 per 100 pazienti-anno nel gruppo placebo (P = 0,002). Ciononostante, la mediana della sopravvivenza libera da eventi (compresi i secondi tumori primari) è risultata superiore nel primo gruppo, sottoposto al mantenimento: 40 mesi contro 23 (P < 0,001).

Secondo Ashraf Badros, della University of Maryland School of Medicine di Baltimora, che firma il commento ai tre studi, nel loro insieme questi trial "forniscono prove inconfutabili di un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione" grazie al mantenimento con lenalidomide. Tuttavia, fa notare l’editorialista, i risultati, specie l’aumento dei secondi tumori primari, portano a chiedersi se la sopravvivenza libera da progressione sia un endpoint appropriato negli studi di mantenimento o se il riferimento non dovrebbe essere, piuttosto, la sopravvivenza globale.

Badros scrive che in questi studi l'entità del beneficio "sembra superiore al rischio" dei secondi tumori primari, ma potrebbe essere comunque troppo presto per dire che il mantenimento con lenalidomide è il nuovo standard di cura. Un follow-up più lungo, sottolinea l’esperto, potrebbe mostrare se il ritardo della progressione si traduce in un miglioramento della sopravvivenza globale.

A. Palumbo, et al. Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma. N Engl J Med 2012; 366:1759-1769.
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1112704

PL McCarthy, et al. Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma N Engl J Med 2012; 366:1770-1781.
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1114083

Attal A, et al. Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2012; 366:1782-1791.
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1114138