Mieloma multiplo, nuove conferme per belantamab mafodotin. Gsk in pole position nella corsa agli anti BCMA

Importante passo in avanti di Gsk nella corsa allo sviluppo del primo farmaco diretto contro l'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), il pił importante target farmacologico sul quale si sta concentrando la ricerca sul mieloma multiplo. Belantamab mafodotin, il coniugato anticorpo-dipendente sperimentale sviluppato da GlaxoSmithKline, ha dimostrato un tasso di risposta globale clinicamente significativo in pazienti con mieloma multiplo recidivato.

Importante passo in avanti di Gsk nella corsa allo sviluppo del primo farmaco diretto contro l'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), il più importante target farmacologico sul quale si sta concentrando la ricerca sul mieloma multiplo.

Belantamab mafodotin, il coniugato anticorpo-dipendente sperimentale (ADC) sviluppato da GlaxoSmithKline, ha dimostrato un tasso di risposta globale (ORR) clinicamente significativo in pazienti con mieloma multiplo recidivato.

Di più non sappiamo, perchè queste sono le uniche informazioni anticipate da Gsk sullo studio registrativo di fase II denominato DREAMM-2. I dati completi saranno presentati in un prossimo congresso medico e costituiranno la base per il deposito della prima registrazione del belantamab mafodotin come quarta linea di terapia previsto entro la fine del 2019.

"Sono soddisfatto dei risultati dello studio DREAMM-2 e sono entusiasta di ciò che questi dati potrebbero significare per i pazienti con mieloma multiplo che hanno esaurito altre linee di trattamento. Siamo sulla buona strada per depositare la domanda di registrazione di belantamab mafodotin entro la fine dell'anno e continuiamo a studiare come potrebbe aiutare ancora di più i pazienti con questa malattia", ha detto Hal Barron, Chief Scientific Officer e presidente della ricerca e sviluppo di Gsk.

Lo studio DREAMM-2
DREAMM-2 è uno studio randomizzato, aperto, randomizzato, a 2 bracci che sta studiando l'efficacia e la sicurezza del belantamab mafodotin a 2 dosi in 196 pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario che hanno ricevuto 3 o più linee di terapia precedenti, sono refrattari a un inibitore del proteasoma e a un farmaco immunomodulatore, e hanno anche fallito un anticorpo anti-CD38 (NCT03525678).

I pazienti potevano essere arruolati nello studio se avevano un performance status ECOG da 0 a 2, un adeguato stato di funzionamento degli organi e la riduzione di tutte le precedenti tossicità correlate al trattamento. Il precedente trapianto autologo di cellule staminali è stato permesso se il trapianto si è verificato più di 100 giorni dall'arruolamento e se il paziente non ha avuto infezioni attive. I pazienti che avevano ricevuto un trapianto allogenico di cellule staminali non sono stati ammessi, né quelli che avevano amiloidosi sintomatica, malattia epiteliale corneale, mucosa attiva o emorragia interna, eventuali interventi chirurgici recenti, condizioni renali attive, malattie epatiche o biliari instabili, altre neoplasie maligne, rischio cardiovascolare, infezione attiva, HIV, epatite C, o presenza dell'antigene dell'epatite B.

I partecipanti sono stati randomizzati per ricevere 2,5 mg/kg o 3,4 mg/kg di belantamab mafodotin liquido congelato somministrato per via endovenosa. Una coorte indipendente di circa 25 pazienti è stata inoltre arruolata per ricevere una formulazione liofilizzata in polvere dell'agente. Il trattamento con il liquido congelato è stato somministrato in una soluzione di 30 mg/viale che è stata diluita con una soluzione salina allo 0,9% e somministrata per oltre 30 minuti attraverso una pompa di infusione. Il trattamento con belantamab mafodotin è stato somministrato continuamente una volta ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia o ad una tossicità inaccettabile.

Lo studio a due bracci ha raggiunto il suo end point primario e ha dimostrato un tasso di risposta globale clinicamente significativo con belantamab mafodotin.

Gli endpoint secondari per lo studio DREAMM-2 includono il tasso di beneficio clinico, la durata della risposta (DOR), il tempo di risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale, il tempo di progressione, la farmacocinetica e la sicurezza. Inoltre, i pazienti saranno misurati per parametri chimici e fisici anomali, così come per la pressione sanguigna, la frequenza cardiaca e la temperatura corporea. I pazienti riceveranno anche questionari sulla qualità della vita da compilare.

Nel comunicato stampa, l'azienda ha notato che il profilo di sicurezza visto nello studio DREAMM-2 è coerente con l'esperienza dello studio DREAMM-1.

Lo studio DREAMM-1
Il primo studio condotto con il farmaco, DREAMM-1, un trial di fase I, in aperto, aveva  esplorato la sicurezza, la farmacocinetica, la farmacodinamica, l'immunogenicità e l'attività clinica del belantamab mafodotin nei pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario e linfomi BCMA-positivi. Tra i pazienti affetti da mieloma multiplo, erano arruolati i pazienti hanno ricevuto alchilatori, inibitori del proteasoma, farmaci immunomodulatori e sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali.

La parte 1 dello studio aveva definito la dose raccomandata pari a 3,4 mg/kg, che è stata somministrata ogni 3 settimane. I risultati della parte 2 hanno dimostrato che in 35 pazienti valutabili, l'ORR era del 60% (95% CI, 42,1%-76,1%), che comprendeva 2 risposte complete rigorose e 3 risposte complete. La PFS mediana era di 12 mesi e la DOR mediana era di 14,3 mesi. 

L'agente è stato ben tollerato e gli eventi avversi più frequentemente riportati sono stati la trombocitopenia e gli eventi corneali.

Belantamab mafodotin è attualmente oggetto di studio in trial di fase I/II su pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario come parte di vari regimi combinati. Sei studi di fase III sono previsti per lo sviluppo dell'ADC sia come agente singolo che in regimi combinati per i pazienti con mieloma multiplo.

L'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA)
Il BMCA è una proteina che appartiene alla superfamiglia dei recettori del TNF. Questo recettore è espresso preferibilmente in linfociti B maturi, e può essere importante per lo sviluppo delle cellule B e la risposta autoimmune. La normale funzione del BCMA è quella di promuovere la sopravvivenza delle cellule plasmatiche attraverso la trasduzione di segnali provenienti da due ligandi, BAFF (fattore di attivazione delle cellule B) e APRIL (un ligando che ne induce la proliferazione).

Questo percorso si è dimostrato importante anche per la crescita e la sopravvivenza delle cellule del mieloma. Il BCMA è espresso a vari livelli nei pazienti affetti da mieloma e l'espressione di membrana del BCMA è universalmente rilevabile nelle linee cellulari del mieloma.

Aziende impegnate nella corsa agli anti BCMA
Gsk è una delle numerose grandi aziende farmaceutiche che hanno investito per lo sviluppo di farmaci che hanno come target il BCMA.

L'interesse per queste ricerche è guidato in parte dalle sfide cliniche del mieloma multiplo, il secondo tumore ematologico maligno più comune dopo il linfoma non-Hodgkin. Nonostante i grandi progressi compiuti negli ultimi anni con la chemioterapia, gli inibitori del proteasoma, i derivati immunomodulanti della talidomide e gli anticorpi mirati al CD38, quasi tutti i pazienti, prima o poi, ricadono. Rimane quindi la necessità di nuovi farmaci. Nel 2017, i farmaci per il mieloma multiplo hanno realizzato vendite per quasi 14 miliardi di dollari e si prevede che questo mercato arrivi a 29 miliardi di dollari di vendite entro il 2027.

Trovato sulla superficie delle plasmacellule al plasma proliferante, il BCMA è considerato una proteina particolarmente importante per il suo ruolo nel promuovere la crescita e la sopravvivenza delle cellule e soprattutto per la sua presenza in elevate quantità sulla superficie delle cellule di mieloma multiplo.

La maggior parte degli attuali sforzi della BCMA sono volti a pazienti affetti da mieloma multiplo molto malati i cui tumori sono recidivati o che sono diventati resistenti a uno dei tanti farmaci attualmente approvati per la malattia.

Oltre a Gsk, tra le aziende più avanti in queste ricerche abbiamo Bluebird Bio e la sua terapia con il recettore dell'antigene chimerico (CART) bb2121 (che adesso si chiama Idecabtagene vicleucel) sviluppata da Celgene grazie a un accordo fra le due società. Questi due farmaci (belantamab mafodotin e bb2121) dovrebbero essere lanciati nel 2020.

A essi faranno seguito i lanci nel 2021 di altre due terapie: le CART di Johnson & Johnson e Legend Biotech (JNJ-4528), e l'anticorpo bispecifico di Amgen (AMG420) realizzato con la tecnologia BiTE.

Ovviamente Barron fa il tifo per il suo farmaco. "Quando penso a tutte le soluzioni che si stanno mettendo a punto, sono entusiasta per belantamab mafodotin e della sua capacità di aiutare i pazienti", dice il manager. "Avere un agente che può essere subito pronto per l’uso offre un grande vantaggio rispetto alle soluzioni che richiedono plasmaferesi e reinfusione. A causa di ciò le terapie cellulari autologhe devono avere profili di efficacia o sicurezza eccezionalmente migliori per garantire il costo e la scomodità di impiego", aggiunge Barron, che era nel consiglio di amministrazione di Juno Therapeutics e rimane entusiasta delle prospettive generali di CAR-Ts.

La società di analisi GlobalData prevede che entro il 2027 i ricavi annui totali di queste quattro terapie saranno di circa 10 miliardi di dollari, che rappresenteranno il 35% dei ricavi totali dei farmaci per il mieloma multiplo negli otto principali mercati (Stati Uniti, Francia, Germania, Italia, Spagna, Regno Unito, Giappone e Cina).

Struttura e meccanismo d’azione di belantamab mafodotin
Noto in precedenza come GSK2857916, belantamab mafodotin è un anticorpo IgG1 umanizzato anti-BCMA coniugato alla monometil auristatina-F (agente di disgregazione dei microtubuli) tramite maleimidocaproile, un linker stabile e resistente alle proteasi. Il trattamento mostra un’aumentata citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente risultante dalla afucosilazione del dominio FC che aumenta l'affinità a FC-gamma-RIIIa espressa su cellule immunoeffettrici.

L'espressione del recettore di superficie cellulare BCMA della superfamiglia del fattore di necrosi tumorale è limitata alle cellule della linea B, comprese cellule sane del plasma e cellule del mieloma. GSK2857916 è dunque un anticorpo con un ‘carico’ che disgrega i microtubuli e che ha come bersaglio il BCMA.

Quando questo agente incontra una cellula che espone BCMA, vi si attacca e libera rapidamente il farmaco citotossico all'interno della cellula. Si ritiene che sia anche in grado di indurre una morte cellulare immunogenica anticorpo-dipendente.
La tecnologia drug linker è concessa in licenza da Seattle Genetics e l'anticorpo monoclonale è prodotto utilizzando la tecnologia concessa in licenza da BioWa, parte del giapponese Kyowa Kirin.

GSK lavora per un ritorno alla grande in oncologia
Nel 2014, attraverso uno scambio di prodotti, Gsk aveva ceduto i suoi farmaci oncologici a Novartis tenendosi però i farmaci oncologici ancora in sviluppo tra cui il GSK2857916.

Sotto la nuova gestione di Emma Walmsley, a capo di Gsk dall'aprile del 2017, la multinazionale britannica ha pianificato un ritorno nel trattamento del cancro e il primo passo della riscossa è stato far salire a bordo come Chief Scientific Officer Hal Barron, uno dei veterani della ricerca medica in questo settore e per diversi anni direttore medico di Genetech.

Lo scorso dicembre, la multinazionale britannica ha acquisito la statunitense Tesaro per 5,1 miliardi di dollari assicurandosi così il PARP inibitore niraparib. Lo scorso febbraio ha siglato un accordo del valore massimo di 4 miliardi di dollari con la tedesca Merck KGaAA per i diritti su un'immunoterapia di nuova generazione (bintrafusp alpha).

Entro la fine dell’anno dovrebbero arrivare anche i dati dell'anticorpo anti-PD-1 dostarlimab proveniente dalla ricerca Tesaro e studiato nel cancro endometriale.

Sono in fase intermedia di sviluppo anche gli studi sull'inibitore della proteina arginina metiltransferasi 5 (GSK3326595), sull'inibitore di BET (GSK525762) e sull’agonista di ICOS (GSK’609).

Riferendosi all’anti BCMA, l'analista di Liberum Graham Doyle dice. "Questo è l'ennesimo segnale positivo che il motore di ricerca e sviluppo di GSK è in fase di svolta e questo farmaco dovrebbe essere ben accolto dal mercato".