Gli anticorpi monoclonali anti-CD38 continuano a fornire dati interessanti in svariati setting. Tra questi, c’è il mieloma multiplo, nel quale, a detta di molti esperti, lasciano intravedere un possibile cambiamento del paradigma di trattamento. Uno dei protagonisti di tale cambiamento potrebbe essere SAR650984, l’altro daratumumab, entrambi oggetto di studi che sono stati sotto i riflettori al recente congresso dell’American Society of Hematology (ASH), a San Francisco.

In uno studio di fase Ib su SAR650984 (un anticorpo umanizzato IgG1 sviluppato da Sanofi) quasi i due terzi dei pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario pesantemente pretrattati hanno risposto al trattamento con l’anticorpo, in combinazione con lenalidomide e dexamethasone.

In un altro studio di fase Ib, daratumumab, combinato con le terapie di prima linea standard, ha mostrato di indurre un notevole miglioramento degli outcome, senza tossicità aggiuntive, in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi.

"Questi due anticorpi sono tra i potenziali nuovi trattamenti più interessanti per il mieloma multiplo e stanno per essere testati ulteriormente in prima linea, nei pazienti con recidiva precoce e in quelli che hanno avuto ricadute  molteplici" ha detto l'autore principale dello studio su SAR650984, Thomas Martin, della University of California di San Francisco, aggiungendo di prevedere per gli agenti anti-CD38 un futuro da blockbuster.

In questo studio di dose-escalation, Martin e i colleghi hanno testato tre diversi dosaggi di SAR650984 (3, 5 e 10 mg/kg), somministrati ogni 2 settimane in combinazione con lenalidomide e desametasone. I pazienti trattati con 10 mg/kg sono stati in tutto 24. Lenalidomide è stata somministrata alla dose di 25 mg nei giorni da 1 a 21 di un ciclo di 28 giorni e ridotta a 10 mg nei pazienti con clearance della creatinina ≤60 ml/min, mentre desametasone è stato somministrato alla dose di 40 mg nei giorni 1, 8, 15 e 22, sempre ogni 28 giorni.

I partecipanti avevano già fatto una mediana di sei terapie precedenti nell’arco di una mediana di 4,5 anni dopo la diagnosi. Tra i trattamenti già fatti c’erano la terapia immunomodulante con lenalidomide (nel 94% dei casi) o pomalidomide (nel 29%), bortezomib (94%), e carfilzomib (48%). L'80% dei pazienti aveva recidivato e si era dimostrato refrattario alla terapia con almeno un agente immunomodulante.

Dopo un follow-up di 9 mesi, la percentuale di risposta complessiva (ORR) nell’intera popolazione è stata del 58%, con una percentuale di beneficio clinico del 65% e una percentuale di risposta completa del 6%. Nei pazienti trattati con 10 mg/kg, l'ORR è stata del 63%.

Dopo i 9 mesi di follow-up, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 6,2 mesi. La PFS mediana non è stata ancora raggiunta nei pazienti che avevano già fatto meno di tre terapie prima di essere arruolati nello studio.

Nei soggetti recidivati e dimostratisi refrattari alla terapia immunomodulante (26), l’ORR è stata del 50%, del 40% nei 15 refrattari a carfilzomib e del 33% nei 9 ricaduti e refrattari a pomalidomide (n =)

"La combinazione di SAR650984, lenalidomide e desametasone è stata ben tollerata, non si sono manifestate tossicità inaspettate e si è ottenuta una risposta notevole, visto che circa due terzi dei pazienti hanno risposto al trattamento nonostante si fossero dimostrati refrattari ad altri agenti" ha detto Martin in conferenza stampa."

Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento sono risultati l’affaticamento (con un’incidenza del 41,9%), la nausea (38,7%), le infezioni del tratto respiratorio superiore (38,7%) e la diarrea (35,5%). Due pazienti hanno manifestato reazioni associate all’infusione di grado 3 e di conseguenza hanno interrotto il trattamento, mentre nel 38,7% si sono manifestate infezioni di qualsiasi grado.

"Questi anticorpi tendono ad essere molto ben tollerati, tende ad esserci qualche reazione all’infusione, che si manifesta all’incirca dopo un terzo del tempo di trattamento” ha spiegato Martin. Si è trattato per lo più di reazioni lievi, di grado 1 e 2. Abbiamo dovuto interrompere l'infusione solo nel 3% delle infusioni complessive e dopo il secondo ciclo, non ci sono state più reazioni” ha aggiunto il ricercatore.

Il moderatore della conferenza stampa, Brad S. Kahl, della University of Wisconsin, ha fornito ulteriori indicazioni sugli anticorpi CD38, definendo il loro sviluppo “entusiasmante”.

"Ovviamente è molto presto, probabilmente troppo presto per cantare vittoria. Detto questo, però, i primi dati sono molto promettenti e giustificano totalmente lo spostamento di queste terapie in prima linea" ha affermato Kahl.

SAR650984 e daratumumab (quest’ultimo sviluppato da Genmab in collaborazione con Janssen Biotech) non sono gli unici anti-CD38 in fase di sperimentazione. Celgene e MorphoSys stanno collaborando, infatti, allo sviluppo dell’anticorpo anti-CD38 MOR202. Quest’agente è attualmente in fase di studio in un trial di fase I/II come monoterapia e in combinazione con desametasone più o lenalidomide o bortezomib in pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario.

"Ognuno di questi agenti si lega a una porzione differente del recettore CD38, ma al momento non sappiamo con certezza se questo si traduca in una differenza clinica” ha detto Martin.

Alessandra Terzaghi

T.G. Martin III, et al. A Phase Ib dose escalation trial of SAR650984 (Anti-CD-38 mAb) in combination with lenalidomide and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma. ASH 2014; abstract 83.
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