Mieloma multiplo, panobinostat in combinazione Ŕ meglio tollerato

Nei pazienti con mieloma multiplo, l'inibitore dell'istone deacetilasi panobinostat potrebbe essere meglio tollerato se combinato con talidomide a basso dosaggio e bortezomib per via sottocutanea. A suggerirlo sono i risultati dello studio multicentrico di fase I/II MUK-sei, appena pubblicato su The Lancet Oncology

Nei pazienti con mieloma multiplo, l’inibitore dell’istone deacetilasi panobinostat potrebbe essere meglio tollerato se combinato con talidomide a basso dosaggio e bortezomib per via sottocutanea. A suggerirlo sono i risultati dello studio multicentrico di fase I/II MUK-sei, appena pubblicato su The Lancet Oncology.

Panobinostat è attualmente approvato in combinazione con bortezomib e desametasone per i pazienti affetti da mieloma recidivato, già trattati con due o più linee di terapia. Lo studio MUK-sei è stato progettato per migliorare la tollerabilità di questo regime e valutare la sua efficacia incorporando basse dosi di talidomide e riducendo la frequenza delle somministrazioni  di bortezomib.

Lo studio ha utilizzato un disegno a rotazione con sei escalation del dosaggio per determinare la dose massima tollerata di panobinostat e ha arruolato pazienti con almeno 18 anni con mieloma recidivante o refrattario, che sono stati trattati con bortezomib 1,3 mg/ m2 per via sottocutanea, talidomide orale 100 mg, desametasone 20 mg e panobinostat 10, 15 o 20 mg. Tutti i partecipanti avevano già fatto da una a quattro linee precedenti di terapia. 

L'obiettivo primario era la percentuale di pazienti con una risposta complessiva pari o superiore a una risposta parziale entro 16 cicli di trattamento.

"I risultati del nostro studio hanno dimostrato che panobinostat 20 mg è efficace e può essere somministrato in sicurezza in combinazione con bortezomib, talidomide e desametasone nei pazienti con mieloma multiplo recidivato" scrivono i ricercatori, guidati da Rakesh Popat, del National Institute of Health Research di Londra.

"La percentuale di pazienti con una risposta parziale o migliore è stata elevata e non è risultata diversa a seconda che i pazienti fossero già stati esposti a bortezomib oppure no, dimostrando un’efficacia anche nei pazienti trattati precedentemente con l’inibitore del proteasoma" aggiungono gli autori.

Popat  e i colleghi hanno arruolato 57 pazienti che hanno ricevuto almeno una somministrazione del regime testato o di qualsiasi farmaco. È stata segnalata solo una tossicità dose-limitante: un’iponatremia di grado 3 alla dose di 20 mg. La dose massima tollerata, quindi, non è stata raggiunta e 20 mg è diventata la dose raccomandata.

La popolazione intention-to-treat comprendeva 46 pazienti trattati con panobinostat 20 mg. I pazienti hanno fatto una mediana di 10 cicli di trattamento e circa metà sono usciti dallo studio dopo una mediana di 8 cicli. Su 46 pazienti, 42 (il 91%) hanno ottenuto una risposta complessiva pari o superiore a una risposta parziale.

La profondità della risposta, riferiscono i ricercatori, è risultata superiore nei pazienti alla prima recidiva rispetto a quelli nelle fasi successive. Inoltre, le risposte sono state simili se un paziente era stato esposto in precedenza a bortezomib, ma inferiori se esposto in precedenza a un farmaco immunomodulante.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 15,6 mesi e più di tre quarti dei pazienti erano vivi e liberi da progressione dopo 12 mesi.

Sul fronte della sicurezza, la maggior parte degli eventi avversi è stata di grado 1/2, ma ci sono stati alcuni episodi di diarrea o affaticamento di grado 3/4. Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore nella popolazione in cui è stata valutata la sicurezza 57 pazienti, sono stati la riduzione della conta dei neutrofili (26%), l’ipofosfatemia (19%) e una diminuzione della conta piastrinica (14%). Dei 46 eventi avversi gravi che si sono verificati, 14 sono stati sospettati di essere correlati al farmaco in studio.

"Il trial MUK-sei ha incluso prevalentemente pazienti alla prima recidiva e aggiunge prove che una combinazione di panobinostat e un inibitore del proteasoma può essere sicura ed efficace, in particolare all’inizio del percorso terapeutico attualmente indicato" concludono gli autori.

R. Popat, et al. Bortezomib, thalidomide, dexamethasone, and panobinostat for patients with relapsed multiple myeloma (MUK-six): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol. 2016; http://dx.doi.org/10.1016/S2352-3026(16)30165-X
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