Oncologia-Ematologia

Mieloma multiplo, parere europeo positivo alla formulazione  sottocutanea di daratumumab 

Da una somministrazione che attualmente richiede diverse ore a circa tre-cinque minuti, a paritą di efficacia e con un numero inferiore di reazioni avverse. Sono questi, in sintesi, i vantaggi della nuova  formulazione sottocutanea (SC) di daratumumab per la quale il Comitato per i medicinali per uso umano (Chmp) dell'Agenzia europea per i medicinali (Ema) ha appena raccomandato l'approvazione per il trattamento dei pazienti adulti con mieloma multiplo, sia come terapia di prima linea che in caso di malattia recidiva/refrattaria. 

Da una somministrazione che attualmente richiede diverse ore a circa tre-cinque minuti, a parità di efficacia e con un numero inferiore di reazioni avverse. Sono questi, in sintesi, i vantaggi della nuova  formulazione sottocutanea (SC) di daratumumab per la quale il Comitato per i medicinali per uso umano (Chmp) dell'Agenzia europea per i medicinali (Ema) ha appena raccomandato l'approvazione per il trattamento dei pazienti adulti con mieloma multiplo, sia come terapia di prima linea che in caso di malattia recidiva/refrattaria.

La nuova formulazione SC di daratumumab è co-formulata con la ialuronidasi ricombinante umana PH20 (rHuPH20) [tecnologia di somministrazione di farmaci ENHANZE di Halozyme] e riduce il tempo di trattamento da diverse ore a circa tre-cinque minuti, con efficacia simile e un numero inferiore di reazioni correlate all'infusione rispetto alla somministrazione endovenosa (IV).

L'opinione positiva del CHMP per la formulazione SC di daratumumab riguarda tutte le attuali indicazioni di daratumumab, compresi i pazienti di nuova diagnosi e non idonei al trapianto, oltre a pazienti con malattia recidivante o refrattaria.

“Grazie alla riduzione del tempo di somministrazione a 5 minuti, la formulazione sottocutanea di daratumumab, permette di ridurre in maniera significativa i tempi ospedalieri richiesti a pazienti, caregiver ed operatori sanitari. Tale modalità di somministrazione potrebbe diventare un presidio importante per ridurre i tempi di permanenza in ospedale in caso di una emergenza sanitaria come quella che stiamo vivendo”, ha riportato il professor Mario Boccadoro, Direttore Divisione Universitaria di Ematologia Città della Salute e della Scienza di Torino.

“Daratumumab, il primo anticorpo monoclonale disponibile per la terapia del mieloma multiplo nella formulazione sottocutanea, garantisce la stessa efficacia evidenziata dalla formulazione endovenosa mantenendo un buon profilo di sicurezza e riducendo al contempo la probabilità di manifestare reazioni infusionali. Inoltre, i pazienti trattati con daratumumab per via sottocutanea sono risultati maggiormente soddisfatti della terapia rispetto a quelli che avevano ricevuto il farmaco per via endovenosa”, ha proseguito il professor Michele Cavo, Direttore dell’Istituto di Ematologia “Seragnoli” dell’Università degli Studi di Bologna.

Daratumumab è un biologico mirato alla CD38, una proteina di superficie con espressione elevata nelle cellule del mieloma multiplo, indipendentemente dalla fase della malattia. Si ritiene che il farmaco provochi la morte delle cellule tumorali tramite diversi meccanismi d'azione immunomediati, inclusa la citotossicità complemento-dipendente (CDC), la citotossicità anticorpo-dipendente mediata da cellule (ADCC) e la fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP), oltre che tramite l'apoptosi, in cui una serie di passaggi molecolari nella cellula ne provoca la morte.4 Daratumumab ha provocato la riduzione di un sottoinsieme di cellule soppressorie di derivazione mieloide (CD38+ MDSC), come le cellule T regolatorie CD38+ (T-reg) e le cellule B CD38+ (B-reg).

"Nonostante i progressi terapeutici nel trattamento del mieloma multiplo, il tempo necessario per la somministrazione della maggior parte dei trattamenti endovenosi è relativamente lungo e negli anni ci sono stati pochi miglioramenti significativi", ha spiegato la Dott.ssa Maria-Victoria Mateos, ricercatrice principale dello studio COLUMBA e responsabile dell'Unità per il mieloma presso l'Ospedale universitario di Salamanca-IBSAL, a Salamanca, Spagna. "La formulazione sottocutanea di daratumumab ha la potenzialità di trasformare l'esperienza terapeutica per pazienti e medici, in quanto riduce il tempo di somministrazione da diverse ore a pochi minuti; inoltre la somministrazione a dose fissa fin dal primo trattamento riduce i tempi di preparazione e le possibilità di errore, perché elimina la necessità di calcolare la dose".

L'opinione positiva è supportata dai dati provenienti dagli studi clinici COLUMBA (MMY3012) di fase 3 e PLEIADES (MMY2040) di fase 2, presentati rispettivamente al congresso annuale 2019 dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) e al 62o congresso annuale dell'American Society of Hematology (ASH).1,2 I dati presentati per lo studio COLUMBA comprendevano il confronto di non inferiorità della formulazione SC rispetto alla formulazione IV di daratumumab per endpoint co-primari di tasso di risposta globale e concentrazione massima di Ctrough.

In un articolo successivamente pubblicato in The Lancet Haematology, inoltre, sono stati riportati i punteggi relativi alla soddisfazione riferita dal paziente con daratumumab SC rispetto a daratumumab IV, utilizzando il Questionario di soddisfazione della terapia oncologica, versione modificata.3 Lo studio clinico PLEIADES era finalizzato alla valutazione della formulazione SC in diversi regimi di combinazione nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi o con malattia recidivante/refrattaria.

In Europa, daratumumab è indicato per le segunti categorie di pazienti con mieloma multiplo:
• in combinazione con lenalidomide e desametasone, o bortezomib, melfalan e prednisone, nel trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non idonei al trapianto autologo di cellule staminali
• in combinazione con bortezomib, talidomide e desametasone, nel trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi idonei al trapianto autologo di cellule staminali
• in combinazione con lenalidomide e desametasone, o bortezomib e desametasone, nel trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo già sottoposti ad almeno una terapia precedente
• in monoterapia nel trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante e refrattario, le cui terapie precedenti abbiano incluso un inibitore del proteasoma e un agente immunomodulatore, e con progressione dimostrata della malattia rispetto all'ultima terapia

Informazioni sullo studio COLUMBA
Questo studio randomizzato, in aperto, multicentrico di fase 3 ha incluso 522 pazienti affetti da mieloma multiplo già sottoposti almeno a tre linee di terapia precedenti, fra cui un inibitore del proteasoma (PI) e un farmaco immunomodulatore (IMiD), o con malattia refrattaria sia a PI che a IMiD. Nel braccio trattato con la formulazione per somministrazione sottocutanea (SC) di daratumumab (n=263), i pazienti (età media: 65 anni) hanno ricevuto una dose fissa di daratumumab da 1.800 mg co-formulata con ialuronidasi umana ricombinante PH20 (rHuPH20), 2.000 unità per millilitro (U/ml), in via sottocutanea e settimanalmente per i cicli 1 – 2, ogni due settimane per i cicli 3 – 6 e ogni quattro settimane dal ciclo 7 in poi. Nel braccio daratumumab IV (n=259), i pazienti hanno ricevuto daratumumab per infusione nella dose di 16 milligrammi per chilogrammo (mg/kg) settimanalmente per i cicli 1 – 2, ogni due settimane per i cicli 3 – 6 e ogni quattro settimane dal ciclo 7 in poi. Ogni ciclo era di 28 giorni. I pazienti in entrambi i gruppi di trattamento hanno continuato fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile. Gli endpoint co-primari sono stati ORR (tasso di risposta globale, con un valore di non inferiorità = 60% ritenzione del limite inferiore [20∙8%] dell'IC 95% dello studio clinico SIRIUS, con rischio relativo [RR] analizzato in base al test Farrington-Manning) e una pre-dose ciclo 3, giorno 1 (C3D1) di daratumumab Ctrough (non inferiorità = limite inferiore dell' intervallo di confidenza (IC) del 90 percento per il rapporto della media geometrica [GM] ≥80%).

Informazioni sullo studio PLEIADE
Lo studio di fase 2 in aperto, non randomizzato, con assegnazione parallela PLEIADES ha incluso 240 adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi o con malattia recidivante o refrattaria. I pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi sono stati trattati con 1.800 mg della formulazione sottocutanea in associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (D-VRd) oppure bortezomib, melfalan e prednisone (D-VMP). I pazienti con patologia recidivante o refrattaria sono stati trattati con 1.800 mg della formulazione sottocutanea in associazione con lenalidomide e desametasone (D-Rd). L'endpoint primario per le coorti D-VMP e D-Rd era il tasso di risposta globale. L'endpoint primario per la coorte D-VRd era una risposta parziale molto buona o migliore. Un'altra coorte di pazienti con mieloma multiplo recidivante e refrattario trattati con daratumumab più carfilzomib e desametasone è stata aggiunta allo studio in un secondo tempo.